【热点应用】颗粒粒径与形貌如何影响原料药的流动性？

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在固体制剂（如片剂、胶囊、颗粒剂）的生产过程中，原料药（API）的流动性是决定生产效率、产品质量均一性的关键工艺参数^[1]。流动性不佳的API粉体易出现料斗架桥、下料不畅、中模填充质量不均等问题，导致片重差异超标、含量均匀度不合格，甚至影响生产的连续化程度^[2]。而影响API流动性的因素众多，其中颗粒粒径与形貌是最核心的内部因素之一。粒径决定了颗粒间作用力的强弱，形貌影响了颗粒间的接触方式与摩擦阻力，二者的协同作用共同决定API和制剂的流动表现^[3]。

研磨粉碎工艺的目的是将药物晶体破碎，减小至目标粒径增大表面积，进而解决“溶出限速”导致的生物利用度低等临床痛点。

本研究中使用常规研磨和微粉化前后分别获得的两种原料药，考察粒径分布、形貌对其流动性的影响趋势。研究对象API 1使用常规研磨获得，借助机械力将颗粒破碎；API 2使用微粉化获得，借助气流磨将API粒径进一步降低至1-10um。再分别比较粉碎前后API的差异。

① 传统的粒径与形状检测方法（如筛分法、光学显微镜观察）存在精度低、主观性强、无法量化形状参数等缺陷，马尔文帕纳科Morphologi4全自动粒度粒形分析仪采用静态自动成像技术，可同时精准测定颗粒的粒径分布与多种形状参数（球形度、长径比、圆形度等），采样量大、重复性好，能为API颗粒特性表征提供全面、客观、具有统计意义的数据支撑。

图1. Morphologi 4 全自动颗粒图像分析仪

② 经典的流动性评价如休止角、孔口流出速度、振实密度等传统指标，与实际生产工艺中混合均匀度、料斗下料、中模填充等流动行为难以关联^[4]。麦克默瑞提克FT4粉体流变仪通过模拟实际生产时动态混合以及准静态剪切过程，实现粉体流动性静态至动态的全面表征。在满足中国药典新颁布《粉体流动性指导原则》的基础上，进一步量化传统测试法难以区分的细微差异。

图2. FT4 粉体流变仪

样品制备

10% 吐温80水溶液离心管分散API 粉碎前后的样品，涡旋震荡10s，载玻片制样，盖玻片封样，石蜡封边，静置1小时。

图3. 样品制备

API粒径与形状的测定

单层分散样品，图像采集颗粒数大于10000个，通过Morphologi4 软件，每个样品图像采集时间约10分钟，数据分析过滤少量团聚颗粒，按照粒径大小分布呈现。

API1 粉碎前后大小和形貌差异大，粉碎前矩形状，颗粒大到几十微米，含少量团聚颗粒；粉碎后圆球形状，颗粒均小于10微米，团聚比例相对较多。

API2 粉碎前后颗粒度大小差异较小，均小于10微米，肉眼观测粉碎后球形度更好。

流动能指桨叶逆时针向下行径时样品对桨叶的流动阻力，并结合行径距离得到累积的能量值。其中重复性测试考察样品物性重复测试后的稳定性；变流速测试考察粉体对流速变化时的响应程度。

图8. 流动能测试结果示意

剪切池测试测量了在法向应力作用，即固结状态下粉体初始流动时所需的剪切应力，过程中考察了粉体从静止到流动的瞬时变化。此方法由《粉体流动性指导原则》推荐，其结果也与料斗和料仓的下料行为相关。

图9. 剪切池测试结果示意

图10. API 1粉碎前后图像处理后结果

（左：粉碎前；右：粉碎后）

API1粉碎前颗粒图像处理，过滤圆度值Circularity大于0.95颗粒（制样产生的少量气泡颗粒），过滤实积度Solidity 小于0.8 颗粒（团聚颗粒），得到单一颗粒分布图像。

API1粉碎后颗粒图像处理，过滤实积度Solidity 小于0.9 颗粒（小颗粒团聚相对较多），得到单一颗粒分布图像。

汇总API1粉碎前后样品平均粒径（CE Diameter Mean）对比，数量累计分布值D10，D50，D90，以及表面积加权D^[3,2]和体积加权分布D^[4,3]对比值。可以得出粉碎后颗粒均匀度更好，几乎没有大于10微米的颗粒，满足工艺开发需求。

图11. API1粉碎前后数量分布和体积分布叠加图

（左：粉碎前；右：粉碎后）

Morphologi 4全自动颗粒图像分析仪是基于数量分布统计，也可通过计算转化为体积分布统计，如上是API1粉碎前后数量分布和体积分布叠加图，从中可以看出粉碎前颗粒大多几十微米，甚至有大于100微米。而粉碎后颗粒均小于10微米，分布也较为均匀。这和磨粉工艺均一性吻合。

形态形貌差异上，API1粉碎前后在延伸度上有明显差异化，粉碎前颗粒呈现矩形状更多。圆度值分析上，也有很明显差异，粉碎后颗粒圆形度更好。

图14. API 2 粉碎前后图像处理后结果

（左：粉碎前；右：粉碎后）

API2粉碎前和粉碎后颗粒图像处理，过滤圆度值Circularity小于0.8颗粒，实积度Solidity 小于0.9 颗粒（过滤团聚颗粒），得到单一颗粒分布图像。

汇总API2粉前后样品平均粒径（CE Diameter Mean），数量累计分布值D10，D50，D90，以及表面积加权D^[3,2]和体积加权分布D^[4,3]对比值。可以看到API2批次样品粉碎前后颗粒非常细小均匀，均小于10微米。同时看到粉碎后颗粒有变更小趋势，分布更窄小，均匀度更好。

图15. API 2 粉碎前后数量分布和体积分布叠加图

（左：粉碎前；右：粉碎后）

API2粉碎前后数量分布和体积分布叠加图，从中可以看到API2磨粉工艺前后的粒径分布差异较小，其工艺得到粒径均一度都比较好，并且都小于10微米。同时可以看到粉碎后的颗粒确实更小。

形态形貌差异上，API2粉碎前后在延伸度和圆度值上差异较小，但并非完全重合，粉碎后的圆度更好，更接近圆球状。

重复性和变流速测试结果如下示意：

重复性测试结果中流动能排序：3#>1#>4#>2#。对于两种API未粉碎样品由于其较大的粒径，在同等速率的动态搅动即混合时需要消耗更多的能量。两类API粉碎后颗粒的球形度和粒径接近，流动能相对接近但仍有区别，流动能与堆积密度CBD、自重正相关。由于API自身表面微观粗糙度等差异，API 2整体的机械咬合和摩擦作用强于API 1。

变流速测试结果显示随着流速递减，即高剪切转向低剪切过程中，大部分API都呈现递增趋势，流速指数FRI：4#>2#>3#>1#，粉粹后小粒径API相比对流速更敏感，使用低剪切混合时流动表现将明显变差。

剪切池测试结果如下示意：

依据前述药典标准，进行莫尔圆分析，1#的FF值属于易流动范围，其他三者都属于黏着范围。对于未粉粹、大粒径1#，在高应力、静态体系中的流动表现明显优于其他三者。比较原始结果剪切应力, 3#>4#>2#>1#。对于API2，与常规认知相反，未粉碎样品3#球形度较差，粉层间相对摩擦作用较强，屈服滑动时所需剪切应力也最大。两类API粉碎后颗粒的球形度和粒径接近，剪切应力也接近，在静态体系中流动表现接近。

API 1常规研磨后粒度明显较小，使得颗粒与桨叶接触点减少、力链传导也减弱，API整体的流动阻力减少，混合搅动分散时所需的能量较少即基本流动能BFE较低，但压实固结后摩擦作用上升，流动因子FF最小。与一般常识一致，研磨后API的流动性变差。

API 2微粉化后的粒径满足气流递送和沉积的要求，但微粉化后的形貌更规则（圆度更趋近1），使得机械咬合与表面摩擦作用降低，比流动能SE减小，同时剪切应力也降低，流动因子FF相对较大，微粉化后的粉体反而更易流动。