【文献速递】正反馈环通过重塑肿瘤免疫微环境和诱导铁死亡抑制TNBC肿瘤生长

近日，同济大学董春燕教授团队在研究设计一种纳米粒子破坏细胞氧化还原稳态并诱导铁死亡以抑制三阴性乳腺癌生长中取得新进展。相关研究成果已经发表在国际权威期刊《Biomaterials》（IF=12.8、一区期刊）上。

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中恶性程度极高的亚型，其特征是免疫原性缺陷和肿瘤微环境(TME)中免疫细胞浸润受限。为了实现有效的肿瘤控制，迫切需要一种能够增强肿瘤免疫原性同时改善肿瘤免疫微环境（TIME）的新治疗策略。铁死亡已被证明通过释放损伤相关分子来增强细胞免疫原性，但长期铁死亡会刺激炎症反应，促使肿瘤发展，导致肿瘤免疫微环境转为免疫抑制状态，即 “冷” 肿瘤。因此，在增加免疫原性的同时，如何有效地将 “冷” 肿瘤转变为 “热” 肿瘤，并维持其免疫激活状态显得尤为关键。二甲双胍（MET）作为常用的 2 型糖尿病口服降糖药，在抗肿瘤免疫方面显示出巨大的潜力，被认为是一种免疫调节剂。基于此，本研究旨在通过构建一种新型纳米平台，结合光热治疗（PTT）和铁死亡，重塑TIME并增强TNBC的免疫原性。

在该研究中，研究团队成功构建了一个自组装纳米平台（Fe-PDA-MET NP），该平台通过光热治疗（PTT）和铁死亡的协同作用，显著抑制了TNBC的肿瘤生长。研究结果表明，Fe-PDA-MET纳米颗粒能够在肿瘤部位高效积累，并在808 nm激光照射下产生强大的光热效应，破坏细胞的氧化还原平衡，诱导铁死亡。同时，MET的释放重塑了TIME，增加了活化的CD8⁺ T细胞和NK细胞的浸润，降低了CD8⁺ T细胞的耗竭，并通过上调L-谷氨酰胺水平进一步促进铁死亡。

此外，Fe-PDA-MET纳米颗粒在体内外均展现出良好的生物相容性和抗肿瘤效果。在体内实验中，Fe-PDA-MET联合PTT显著抑制了原发肿瘤和远处肿瘤的生长，诱导了强烈的局部和系统性免疫反应，表现为促炎细胞因子（如TNF-α、IFN-γ和IL-2）的增加以及CD8⁺ T细胞和NK细胞的激活。通过代谢组学分析，研究进一步证实了MET重塑的TIME能够通过上调L-谷氨酰胺水平促进铁死亡。

综上所述，该研究开发的Fe-PDA-MET纳米平台通过激活铁死亡正反馈环路，克服了传统TNBC治疗的局限性，为未来临床应用提供了有前景的治疗策略。