马年第一刀：高糖伤肝，幕后黑手竟是肠道菌群产生的“毒素”！” | 富衡生物

（研究核心机制的可视化总结）

想象一下，你钟爱的奶茶、甜品中的糖，不仅会让人发胖，还可能悄然在你的肠道里酿出“酒”，并产生一种有毒的中间产物，直接攻击你的肝脏，导致不可逆的纤维化和硬化。

这并非危言耸听，而是近期一项发表于国际顶级代谢期刊《细胞·代谢》上的突破性研究揭示的残酷真相。由上海交通大学医学院附属第六人民医院、香港大学等单位合作完成的这项研究，首次清晰刻画了“饮食-菌群-毒素-肝损伤”的完整链条，并为干预这一致命进程提供了全新的精准策略。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，即通常所说的非酒精性脂肪肝病）是全球最常见的慢性肝病，影响着全球近三分之一的人口。其中，约有一半患者会进一步发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），伴随肝细胞损伤、炎症和纤维化，是通向肝硬化和肝癌的主要通道。

为何有些人会稳定在单纯的脂肪肝，而有些人却会快速滑向严重的肝炎和纤维化？饮食是关键环境因素之一，尤其是糖的摄入。

本研究团队首先对超过21万人的英国生物银行数据进行了分析。结果发现，总糖摄入量与肝病发生及肝相关死亡风险呈显著的剂量依赖性正相关。其中，果糖的“杀伤力”尤为突出，是导致肝病死亡风险增加的最主要糖类。

（总糖摄入量与肝病死亡风险呈J型关系）

在动物实验中，给小鼠喂养高脂高果糖饮食（HFHFD），仅仅18周就出现了早期纤维化，28周时已形成严重的桥接纤维化，病变速度远快于单纯高脂饮食组。这确凿无疑地证明，过量糖摄入，是推动MASLD向MASH恶性进展的强力催化剂。

（小鼠肝脏切片）

那么，吃下去的糖，是如何远程“伤害”肝脏的呢？研究者的目光投向了连接肠道与肝脏的“高速通道”——门静脉，以及肠道内数量庞大的微生物居民。

通过分析欧洲NAFLD登记库中146名患者的肠道菌群基因功能，研究者发现，MASH患者的肠道菌群发生了显著的功能“reprogram”：负责将糖酵解产物丙酮酸转化为乙醛和乙醇的代谢通路被特异性激活。也就是说，MASH患者的肠道菌群更像一个“微型酿酒厂”，只不过它产生的关键有害物不仅是酒精，更是毒性更强的中间代谢物——乙醛。

随后的实验证实了这一点：

 体外发酵：MASH患者的粪便样本，在添加果糖或葡萄糖后，产生的乙醛量是MASLD患者的近4倍。

 体内验证：高脂高果糖饮食小鼠的肠道内容物、门静脉血液及肝脏组织中的乙醛含量均显著升高，且与肝病严重程度评分（NAS）和纤维化指数（FIB-4）正相关。

? 起源确证：通过使用酒精脱氢酶抑制剂、全身性醛脱氢酶2（ALDH2）基因敲除小鼠等系列精巧实验，研究者排除了乙醛来源于宿主肝脏代谢乙醇的可能性，最终锁定肠道微生物发酵是肝内过量乙醛的唯一来源。

乙醛本身是明确的致癌物和毒性分子，但它如何具体导致肝纤维化？机制深挖指向了一个关键分子——基质金属蛋白酶7（MMP7）。

研究者发现，无论是高脂高果糖饮食，还是直接给予小鼠低剂量乙醛，都会导致肝脏MMP7表达显著上调。细胞实验证实，生理浓度的乙醛即可直接刺激肝星状细胞（肝脏中产生纤维的主要细胞）高表达MMP7。

进一步的分子机制表明，MMP7并非一个简单的“旁观者”。它在乙醛驱动的肝纤维化中扮演了“核心执行者”的角色。特异性敲低肝星状细胞中的Mmp7，即使在高脂高果糖饮食喂养下，也能有效缓解小鼠的肝纤维化。

至此，完整的致病通路浮出水面：

高糖饮食 → 重塑肠道菌群功能 → 菌群过量产生乙醛 → 乙醛经门静脉入肝 → 激活肝星状细胞并上调MMP7 → 驱动胶原蛋白沉积与肝纤维化。

看清了敌人及其攻击路径，就能设计精准的防御策略。既然毒素是肠道菌群产生的乙醛，那么强化肠道内的“排毒”能力就成为治疗新思路。

研究团队从一个独特的群体——长期饮酒但肝脏损伤轻微（纤维化指标低）的个体——肠道中，筛选具有高效乙醛降解能力的天然菌株。一株唾液乳杆菌（Ligilactobacillus salivarius）脱颖而出，其乙醛清除能力是标准菌株的5-10倍。

为进一步提升疗效，研究者采用合成生物学手段，对该菌株进行了工程化改造，让其过表达微生物来源的双功能醛-醇脱氢酶基因，创造了强化版工程菌——L. salivarius HAM。其乙醛降解能力达到了野生菌的20-34倍。

在MASH小鼠模型中，口服这种工程益生菌6周，即显示出卓越疗效：

? 降低毒素：显著降低小鼠肠道和肝脏中的乙醛水平。

? 改善病理：肝脏炎症、脂肪变性和纤维化均得到明显缓解，肝星状细胞活化及MMP7表达被抑制。

这项研究不仅揭示了高糖饮食通过“肠-肝轴”加剧肝病的新机制，将肠道菌群衍生的内源性乙醛和MMP7确立为关键治疗靶点，更开创性地提供了一种基于工程益生菌的微生态精准疗法。它不同于普通益生菌的模糊调节，而是像“特警”一样，精准清除特定的致病性代谢物，为阻止甚至逆转MASH的进展带来了充满希望的新策略。

未来，通过检测粪便乙醛水平评估肝病进展风险，或通过定制化益生菌“解毒”方案进行干预，或许将成为我们守护肝脏健康的新常态。

（靶向乙醛代谢的益生菌策略可阻止疾病进展）

本研究在机制探索的细胞实验部分使用了由上海富衡生物有限公司提供的 LX-2 细胞系。

该细胞系是人肝星状细胞系，是研究肝纤维化机制的核心工具细胞之一，被用于验证乙醛直接激活肝星状细胞及上调MMP7的关键实验。

（人肝星形细胞；LX-2细胞生长视频）