药品中不溶性微粒的检测方法和安全性评价

不溶性微粒是注射剂的关键质量属性之一，美国 FDA 和中国 NMPA 对其数量、大小都有严格的要求。如果产品中出现不符合监管要求的颗粒，可能会引起产品安全性问题，导致产品召回等后果。

USP<788> 提及“注射剂中的不溶性微粒”，建议在规定的光照条件下对大颗粒 (≥50μm) 进行 100% 检查。注射剂药液中的较小颗粒同样也会引起关注。颗粒 ≤50μm 则被称为“不溶性微粒”，必须釆用能够检测该粒径范围的合适方法进行分析。

人们认识到注射剂药品中外来颗粒的影响已有一段时间，并对溶液中外来颗粒的检测进行了认真且广泛的评估。对于注射剂和眼用制剂来说，只有颗粒的粒径被认为是重要的，因为颗粒的实际大小影响到颗粒在循环系统内的附着位置，或是会被某个组织器官捕获并造成伤害。

呼吸系统疾病经常用吸入药品治疗，吸入药品的颗粒粒径必须在很小的范围内（2.5～10μm），这是因为，≤2.5μm 的颗粒质量太轻，不能沉积在呼吸系统，吸入后大多数可能会失效；而直径≥10μm 的颗粒会沉积在鼻腔和咽部，因此不会进人到肺里。

随着对吸入制剂给药途径的关注，人们对经口吸入和鼻用制剂中外来颗粒的关注也与日俱增。这种关注来自于上述颗粒因其自身的物理性质和化学成分对呼吸道或者通过呼吸道产生影响的可能性。

例如，石棉颗粒能够导致石棉肺或间皮瘤，动物来源的颗粒会激发免疫反应，金属（如镍）会导致过敏反应或恶性肿瘤。

因此避免颗粒物安全问题是所有药品生产企业面临的持续挑战。

对于不溶性微粒的来源，已有多种不同的归类方式。Barber 其分为 4 类，按照产生的可能性从小到大排列如下：

1. 弥散源或环境来源：如生产车间的环境空气。

2. 局部的来源：很小的来源但是生产的浓度会比弥散源更高（如西林瓶理瓶机产生的玻璃颗粒进入西林瓶中）。

3. 与加工点相关的来源：包括颗粒来源及其与产品的接近程度（如胶塞冲压，其操作过程中会积聚颗粒）。

4. 与产品相关的来源：由于产品的不稳定或者产品自身的化学反应产生的颗粒。

将颗粒源头划分为产品本身的组分或者源于环境，这种分类方法已经证明是有用的。

【产品本身的组分方面】可能的来源有：

• 药品组分，如原料、辅料及给药装置

• 与内容物接触的容器组件，如阀门、垫片、弹簧

• 包装

【环境方面】可能的来源有：

• 设备或容器的生产制造

• 罐装，即使在洁净的环境下，罐装期间空气中的颗粒物也会进入容器

• 包装，在启用或使用过程中，材料会与内容物接触。例如，玻璃内表面侵蚀留下的“侵蚀坑”：

激光衍射和光散射这两种“总体分析”的方法，在颗粒物粒径测量中被广泛使用。这两种方法是基于悬浮颗粒的集体属性，而非对单个颗粒逐个进行分析。光散射和激光衍射采用了光与颗粒之间不同的相互作用。光散射依据颗粒的形状、粒径和组成，适用于具有相似物理特性的同质颗粒，比如原料和辅料颗粒，但是不推荐用于异质颗粒，如来源于环境中的金属颗粒。另外，这两种方法也不适用于测定粒径和组成差别较大的个别颗粒。

电阻法测定技术每次分析一个颗粒，是基于单个颗粒通过小孔时的电流脉冲，计算出颗粒的“等效球体积”或 “等效球直径”的大小。对于污染物研究，异质颗粒的形状和电阻变化以及存在几个颗粒同时通过小孔的可能，都会导致这个测定结果出现错误。另外，颗粒的透明度、折射率和颜色的变化也会导致测定结果出现偏差。

光学显微镜和电子显微镜在颗粒的粒径分析中被广泛使用。光学显微镜的分辨率为亚微米级，因此可以用于分析数微米的的颗粒；电子显微镜的分辨率要高的多，仅为几个纳米，甚至零点几纳米，因此可以分析更小的颗粒，另外，扫描电子显微镜可以搭配 X 射线能量分散光谱 (EDS) 对颗粒进行成分分析，以此分析颗粒的可能来源。

使用扫描电子显微镜+能谱的方法，可以获得颗粒的尺寸、形态、数量、成分等详细信息，但如果要分析具有统计学意义数量多颗粒，需要花费技术人员大量时间。

飞纳 ParticleX 全自动颗粒统计分析系统，以扫描电镜 + 能谱仪为硬件基础，通过软件控制，可以实现颗粒物的全自动搜索、测量、分析和统计，最大限度地降低了对技术人员的要求，无人操作的自动化系统也大大减少了分析所需要的时间。

在《浸出物和可提取物手册——吸入制剂的安全性评价，界定与最佳实践》一书中，详细介绍了使用 ASPEX 公司的 P-SEM 分析系统（ParticleX 的前代产品）来实现这一功能。

自动化的计数、粒径测量和种类确定能够极大地节省每次分析所需的时间和费用，大大减轻操作人员的疲劳。另外，快速分析出来的颗粒数量将提高统计置信。如果您对此方案感兴趣，欢迎联系我们: 400 857 8882。