Nicomp® 在线粒度仪用于纳米药物粒度监测

在过去的几十年中，纳米医学研究发展迅速，大部分重 点放在药物输送上。

纳米颗粒具有降低毒性和副作用等优点，控制这些纳米粒子的大小至关重要。Nicomp系列的大部分粒度测量是在实验室进行的，但现在已经有在生产线中进行粒度测量的产品——Nicomp® 在线粒度仪。本应用说明介绍了 Bind Therapeutics（辉瑞于 2016 年收购的资产）开展的开创性工作，将Nicomp® 在线动态光散射测量纳入其 Accurins® 纳米粒子候选药物的制造过程。

引言

BIND Therapeutics, Inc. 是一家生物制药公司，开发称为 Accurins（见图 1）的靶向纳米粒子技术，用于治 疗癌症和其他具有大量未满足医疗需求的严重疾病。通过结合控释聚合物系统、靶向和递送大量治 疗药物的能力，Bind 正在为一类新型靶向治 疗开发一个纳米技术支持的平台。

图 1. BIND Accurins 技术

Accurins 通常是 80-120 nm 的颗粒，由具有活性药物成分 (API) 核心的聚丙交酯聚乙二醇 (PLA-PEG) 共聚物组成。共聚物的 PLA 部分为包封疏水性 API 提供了一个可生物降解的、相对疏水的核心。聚合物的亲水性聚乙二醇酯部分期望覆盖在颗粒的表面，使它们能够逃避网状内皮系统(RES)吞噬细胞的调理和从血液循环中移除。80-120 nm 的大小非常适合通过渗漏的脉管系统（增强的通透性和滞留性，或 EPR 效应）积聚在肿瘤部位，同时避免被脾 脏过滤。

80-120 nm也是适合所需理化特性的尺寸，可保持高载药量、控制释放和加工能力，包括最 终无菌过滤和冻干的能力。

Accurins 是通过纳米乳液工艺制造的，该工艺使用高压均化来剪切分散在不混溶水相中的有机液滴。控制液滴尺寸对于确定药品的最 终尺寸分布十分重要。许多因素会影响液滴大小，包括原材料属性、颗粒配方、均质机机械性能、水相组成和工艺参数。该批次开始生产后，均质器压力是最容易控制来调节尺寸的过程。

BIND 014 是一种 Accurin，开发用于将多西紫杉醇递送至实体瘤和癌细胞，表达前列腺特异性膜抗原 (PSMA)。这里描述的所有实验都是针对 BIND-014 Accurins。

在线动态光散射

动态光散射 (DLS) 可用于测量亚微米颗粒尺寸，DLS 的工作原理是小颗粒通过布朗运动在流体中随机移动。系统检测到布朗运动引起的平移扩散，然后用于求解 Stokes-Einstein 方程以确定粒子大小（方程 1）。

其中： 

D = 扩散系数 

kB = 波尔兹曼常数 

η = 粘度 

R = 粒子半径

Nicomp DLS 已在实验室中成功使用数十年，Nicomp®在线粒度仪也已有了实际应用。Entegris （Nicomp粒度仪生产商）现在已在客户制造业务中安装了多个系统，用于在生产运行期间跟踪颗粒大小。在线系统从过程中取出样品，稀释样品以避免多重散射效应，测量样品，然后重复该过程（见图 2）。完整的测量周期约为 2 分钟，为监控制造操作的工艺工程师提供连续的粒度信息。

图 2. DLS 系统简图，带自动稀释

实验细节

Entegris Nicomp®在线 DLS 系统安装在高压均质器的下游，其设置使其能够每约 2 分钟从工艺流中获取乳液样品。设置 DLS 的射流系统，使乳液样品以与下游 Accurin 过程类似的方式在水中稀释，并在流通池中自动稀释至产生理想光散射强度（~300 kCt/秒）的浓度。

此处描述了三个批次： 

1. 一个批次由 11 个过程样品和可变压力制成，在整个均质化过程中，以建立压力大小相关性。

2. 在工艺条件略有不同的情况下生产的批次导致前两个工艺样品的尺寸略小于目标尺寸。调整压力后，尺寸恢复到最 后四个样品的目标值。

3. 临床规模开发批次在以约 5 分钟的间隔采集的八个样本期间展示稳定的尺寸读数，确认压力设定点是合适的。

结果

第 一个实验（图 3 和图 4）的结果显示了我们预期的压力与尺寸的关系。从趋势线曲线拟合可以看出，尺寸对压力的响应为每 1,000 psig 约 9 nm。

图 3. 均质机压力与粒径

图 4. 压力与平均尺寸的相关性

第二个实验的初始尺寸读数低于目标尺寸约 5–7 nm，因此进行了压力调整（降低 1,000 psig）。在稍后的时间点，平均粒径按预期增加了 ~5–10 nm。

图 5. 均质器压力与粒径

最后一组数据来自使用在线分级器的第 一个临床规模实验。尽管 BIND 有程序在尺寸超出我们的目标范围时根据需要调整压力，但没有必要这样做。所有八次测量都非常接近 100 nm 目标。

图 6. 批处理运行期间的平均大小

结论

Nicomp® 在线 DLS 系统被集成到 Accurin 制造过程中，用于确定最佳条件并确保在整个批次中粒径在所需规格范围内。进行在线测量可减少进行工艺更改与获取评估更改是否产生预期效果所需的粒度数据之间的滞后时间。此外，与将样品带到实验室进行离线批量分析相比，在线分析可以更好地监控产品质量。在线 DLS 是一种有价值的过程分析技术。

在众多粒度仪品牌中，如何选择一款适合自己需求的产品，一直是很多企业和科研机构关注的。本文将从粒度仪的技术参数、应用领域、品牌声誉等多个维度，为读者提供一份专业的选择指南，帮助大家在众多选项中找到适合自己的产品。

1. 粒度仪的技术参数与测量原理

粒度仪测量方法包括激光散射法、激光衍射法等。每种技术方法的适用范围不同，在选择时需要根据具体的测量需求来判断。

• 激光散射法：此方法常用于分析颗粒的分布，具有较高的测量精度，适用于液体和干粉体物质的粒度测量。
• 激光衍射法：与激光散射法类似，激光衍射法通过分析颗粒对激光的衍射角度来计算颗粒的粒径分布，适用于大多数行业的日常检测需求。
• 光学显微法：适用于颗粒较大的物料，通常需要较高的分辨率，适合对大颗粒物质的精确观测。

2. 不同品牌的粒度仪对比

以下是几家常见品牌的简要对比：

• Malvern Instruments：作为粒度仪行业的领军品牌之一，Malvern以其先进的激光衍射技术和强大的数据分析能力赢得了广泛的市场份额。其设备通常具有较高的测量精度，且适用于各种工业领域。
• Horiba Scientific：Horiba的粒度仪在仪器的稳定性和操作简便性方面表现出色，广泛应用于科研、环境检测和质量控制领域。
• Beckman Coulter：该品牌的粒度仪采用高精度的激光散射技术，适合需要高准确度和高重复性测量的应用场景，尤其在制药行业应用较为广泛。
• Sympatec：Sympatec的粒度仪提供了多种测量模式，能够适应不同物料的测量需求，其设备不仅稳定性高，而且可根据用户需求定制，适合各种工业生产线。

3. 粒度仪的选择依据

选择合适的粒度仪时，应综合考虑以下几个因素：

• 测量精度与分辨率：根据应用需求的不同，粒度仪的精度要求也不同。高精度的仪器可以测量更细微的颗粒变化，适用于对粒度要求较高的科研和高端制造行业。
• 测量范围与适应性：粒度仪的适用范围影响了它的多功能性。一般来说，实验室用的粒度仪适用范围较窄，而工业生产用的设备通常需要更广的测量范围。
• 操作简便性与自动化程度：随着技术的发展，许多现代粒度仪设备已经实现了高度的自动化，能够减少人工操作的复杂性，提高工作效率。
• 品牌服务与售后支持：设备的维护和售后服务至关重要。选购时可以了解一下品牌在本地的服务网点以及客户反馈，确保购买的产品能得到及时的技术支持。

粒度仪作为一种重要的测试设备，广泛应用于材料科学、化学工程、食品加工、矿产资源等多个领域，用于测定物料颗粒的粒度分布。随着技术的发展，市场上出现了多种类型的粒度仪，每种粒度仪的工作原理和适用范围都有其独特之处。本文将对常见的几种粒度仪类型进行详细分析，帮助读者理解各类粒度仪的特点和应用场景，从而选择适合的设备。

1. 激光粒度仪

激光粒度仪是目前应用为广泛的一种粒度分析仪器，它通过激光散射原理来测量颗粒的大小和分布。当激光束照射到样品颗粒时，颗粒会发生散射，散射光的强度和角度可以用来计算颗粒的粒度分布。激光粒度仪的优点是测量速度快、精度高，并且适用于广泛的粒度范围，从纳米级到几毫米级都可以进行精确测试。该仪器特别适用于液体悬浮液或干粉颗粒的分析，广泛应用于化工、制药、环境监测等领域。

2. 筛分法粒度仪

筛分法粒度仪是一种传统且简单的粒度分析方法，它利用不同孔径的筛网将颗粒进行分级筛选，通过筛分后的颗粒重量来计算各级颗粒的比例。筛分法粒度仪特别适用于颗粒较大、形状不规则的样品分析，如土壤、矿石、沙子等。尽管筛分法的精度较低，但由于其设备简单、操作方便，依然在一些行业中得到广泛应用。

3. 沉降法粒度仪

沉降法粒度仪主要通过颗粒在液体中的沉降速度来测定粒度分布。颗粒在液体中根据其密度和形状的不同会以不同的速度沉降，沉降速度的差异可以用于计算粒度分布。沉降法粒度仪在对较细颗粒的分析中具有较高的精度，适用于粉末、土壤以及水中悬浮颗粒的分析。

4. 图像分析粒度仪

图像分析粒度仪是一种基于图像处理技术进行粒度分析的仪器。它通过高速相机或显微镜拍摄样品颗粒的图像，经过图像处理软件进行粒度分析。该方法可以提供颗粒的形态、尺寸等多维度信息，特别适用于对颗粒形态要求较高的分析，如纳米材料、颗粒涂料等领域。

5. 静电法粒度仪

静电法粒度仪利用颗粒在电场中的行为来测定粒度分布。当颗粒通过电场时，它们的电荷会影响到颗粒的运动速度。通过对颗粒的运动轨迹进行分析，可以推算出颗粒的粒度。静电法粒度仪适用于分析干粉和气体中的颗粒，特别是在处理极细颗粒时具有较好的应用前景。

6. 超声波粒度仪

超声波粒度仪通过发射高频超声波来测量颗粒的大小和分布。当超声波在液体中传播时，颗粒对声波的反射和散射可以被用来推算其粒度分布。超声波粒度仪在对细小颗粒或液体悬浮液的粒度测试中具有很好的性能，常应用于医药、化学和食品工业中。

BeNano 90 Zeta 纳米粒度及 Zeta 电位仪

——90°散射粒度 + Zeta 电位二合一型

  仪 器 简 介

  BeNano 90 Zeta 纳 米 粒 度 及 Zeta 电 位 仪 是 BeNano 90 +BeNano Zeta 二合一的光学检测系统。该系统中集成了动态光散 DLS、电泳光散射 ELS 和静态光散射技术 SLS，可以准确的检测颗粒的粒径及粒径分布，Zeta 电位，高分子和蛋白体系的分子量信息等参数，可广泛的应用于化学、化工、生物、制药、食品、材料等领域的基础研究和质量分析与控制。

指标与性能

粒径测试

• 粒径范围：0.3 nm – 15 μm*

• 样品量：3 μL – 1 mL*

• 检测角度：90 ° & 12°

• 分析算法：Cumulants、通用模式、CONTIN

Zeta 电位测试

• 技术：相位分析光散射

• 检测角度：12°

• Zeta 范围：无实际限制

• 电泳迁移率范围：> ±20 μm.cm/v.s

• 电导率范围：0 – 260 mS/cm

• 最小样品量：0.75 mL – 1.0 mL

• Zeta 测试粒径范围：2 nm – 110 μm

  分子量测试

• 分子量范围：342 Da – 2 x 10 7 Da*

  
  

  趋势测量

• 模式：时间和温度

  
  

  粘度测试

• 粘度范围：0.01 cp – 100 cp*

  
  

  系统参数

• 温控范围：-10° C - 110° C，精度 ±0.1° C

• 激光光源：50 mW 高性能固体激光器， 671 nm

• 相关器：最多 4000 通道，1011 动态线性范围

• 检测器：APD ，高性能雪崩光电二极管

• 光强控制：0.0001% - 100%，手动或自动

  *取决于样品和选件

原理图

仪器检测

检测参数

• 颗粒体系的光强、体积、面积和数量分布

• 颗粒体系的 Zeta 电位及其分布

• 分子量

• 分布系数 PD.I

• 扩散系数 D

• 流体力学直径 D H

• 颗粒间相互作用力因子 k D

• 溶液粘度

  检测技术

• 动态光散射

• 电泳光散射

• 相位分析光散射
  

• 静态光散射

NS-90Z 纳米粒度及电位分析仪

产品介绍

NS-90Z 纳米粒度及电位分析仪是珠海欧美克仪器有限公司在成功引进和吸收马尔文帕纳科公司（Malvern Panalytical）纳米颗粒表征技术后，在NS-90纳米粒度分析仪基础上进一步增加zeta电位测试功能而推出的新一款产品。

NS-90Z具有优越的粒度和电位分析功能，能满足广大纳米材料、制剂开发和生产用户的颗粒粒度和表面电位的测试需求。该仪器使用电泳光散射技术测定zeta电位，动态光散射技术测量粒子和分子粒度，以及静态光散射技术测定蛋白质与聚合物的分子量。

NS-90Z融合马尔文帕纳科M3-PALS相位分析检测技术，并广泛采用全 球化供应链的优质光电部件，例如进口雪崩式光电二极管（APD）检测器和He-Ne气体激光器等，加上精确的内部温控技术、密闭光纤光路以及先进软件算法，保障了数据的高重复性、准确性和灵敏度，使该型号仪器可以分析宽广的粒径、浓度及电位范围的样品。

NS-90Z同时支持SOP标准操作，以及测量数据智能评估，方便用户使用。

技术指标

【粒径】

• 测量范围：0.3nm – 5000nm（以样品为准）

• 测量原理：动态光散射法

• 重复性误差：＜1%（NIST可追溯胶乳标样）

• 最小样品容积：20µL

• 最小样品浓度：0.1mg/mL （以样品为准）

【分子量】

• 分子量测量范围：342 Da – 2×107 Da , 由流体动力学直径估算（动态光散射）

• 分子量测量范围：9800 Da – 2×107 Da , 由德拜图计算 （静态光散射）

• 测量原理：动态光散射，静态光散射

• 最小样品容积：20µL（需要3-5种样品浓度）

【Zeta电位】

• 测量原理：电泳光散射

• 灵敏度：10mg/mL 66kDa 蛋白质

• Zeta 电位范围：＞+500mV / ＜-500mV

• 电泳速度范围：＞+20μ.cm/V.s / ＜-20μ.cm/V.s

• 最 高样品浓度：40% w/v (以样品为准)

• 最小样品容积：20μL

• 最 高电导率：200mS/cm

• 检测技术：M3-PALS

【系统参数】

• 检测角度：90。+13。
  

• 激光光源：高稳定He-Ne 激光器，波长633nm，功率 4mW。

• 激光安全：1类，符合CDRH 和 CE 标准

• 检测器：雪崩式光电二极管（APD）检测器，QE>50%

• 相关器：采样时间25ns – 8000s，4000通道，1011动态线性范围

• 冷凝控制方法：干燥空气吹扫（需外接气源）

• 温度控制范围：0° – 90°C

• 温度控制精度：± 0.1°C

• 电源：AC 90 – 240V, 50 – 60Hz

• 功率：50W

典型应用

• 胶体和乳液表征

• 药物分散体和乳液

• 脂质体和囊泡

• 粒子和表面的 Zeta 电位

• 墨水、碳粉和颜料性能改进

• 优化水处理中絮凝剂的用量以降低水处理成本

• 缩短稳定分散体和蛋白质溶液的开发时间

• 了解产品稳定或不稳定的原因，提高产品保质期

• 防止形成蛋白质聚集体

• 增加蛋白质浓度时保持稳定性

粒度测试仪粒度检测仪是什么?

粒度仪作为一种常用的测试设备，广泛应用于材料科学、化工、制药等多个领域，用于测量粒子的大小分布。随着技术的发展，粒度仪的度和可靠性在行业中越来越受到重视。粒度仪是否需要定期校准呢？本文将深入探讨粒度仪校准的重要性，分析校准的必要性、方法及其对测试结果的影响，从而帮助用户更好地理解如何保障粒度仪的测量准确性。

粒度仪校准的重要性

粒度仪的准确性直接影响到实验数据的可靠性和分析结果的精确度。因此，校准是确保粒度仪精度的关键步骤。随着仪器使用时间的推移、环境变化（如温湿度波动）以及设备老化等因素，粒度仪的测量偏差可能会发生改变，从而影响测试结果。定期校准能够及时发现并修正这些偏差，确保设备处于佳工作状态，从而提供更为的测试数据。

校准的原理与方法

粒度仪的校准通常是通过与标准样品或已知粒度分布的参考材料进行对比来实现的。常见的校准方法包括：

1. 标准物质对比法：通过使用粒度已知的标准样品对仪器进行测量，比较测试结果与标准值的差异，调整仪器设置，使其输出值更加准确。
2. 自我校准功能：部分现代粒度仪配备了自动校准功能，可以在特定条件下自动进行调整，减少人为操作的误差。
3. 周期性校准与精度验证：定期对仪器进行精度验证，特别是在每次长时间使用或更换关键部件后，确保仪器仍然符合要求。

校准频率与环境因素

粒度仪的校准频率应根据使用频率、工作环境以及仪器的具体要求来确定。一般来说，高精度要求的应用场合，如制药行业，可能需要更频繁的校准。而在一些较为稳定的环境下，校准周期可以适当延长。

环境因素对粒度仪的影响也不可忽视。例如，温度、湿度、空气流动等因素都可能影响粒度仪的测量结果。因此，仪器应尽量在稳定的环境中使用，并且在校准过程中要考虑到这些因素的干扰。

校准对测试结果的影响

粒度仪的校准能够确保测量数据的精确性，避免因设备误差导致的测量偏差。例如，在粒径分析中，校准不当可能导致颗粒尺寸的误判，进而影响后续的生产工艺或质量控制。因此，及时校准不仅提高了粒度仪的可靠性，也减少了由于不准确数据引发的经济损失和产品质量问题。

纳米粒度检测仪算长度学吗?

在粒度分析中，沉降式粒度仪作为一种常见的测量工具，广泛应用于工业、科研和质量控制等领域。为了确保仪器测量数据的准确性和可靠性，定期校准沉降式粒度仪是必不可少的工作环节。本文将系统阐述如何校准沉降式粒度仪，包括校准的原理、步骤以及影响因素，帮助使用者掌握正确的校准技巧，提高测量精度。

1. 沉降式粒度仪的工作原理

沉降式粒度仪的核心原理是通过颗粒在液体中的沉降速度来测定其粒径。根据斯托克斯定律，颗粒在流体中沉降的速度与颗粒的直径、流体的粘度和密度等因素密切相关。在实际测量中，沉降速率与粒度分布之间的关系通常需要通过标准曲线进行转换，从而获得样品的粒度信息。

2. 校准沉降式粒度仪的必要性

沉降式粒度仪的准确性直接影响到粒度分析结果的可靠性，因此定期校准是确保仪器性能的重要步骤。随着长期使用，仪器的零点漂移、测量误差等可能发生变化，导致结果偏差。通过有效的校准，可以消除这些潜在误差，确保测量结果的高精度。

3. 校准沉降式粒度仪的步骤

校准沉降式粒度仪时，通常遵循以下几个步骤：

• 准备标准颗粒样品：选择已知粒径的标准颗粒样品，这些样品应符合仪器的测量范围，通常采用粒径在几微米到几百微米之间的标准颗粒。
• 设置合适的实验条件：包括流体的温度、粘度以及仪器的操作环境。确保这些参数与校准标准一致，以便获得准确的测量数据。
• 进行零点校准：在开始正式测量之前，先对仪器进行零点校准，确保仪器在没有颗粒样品的情况下读数为零。
• 测量标准颗粒样品：将已知粒径的标准颗粒样品放入仪器，记录沉降时间和颗粒的沉降速率。
• 建立校准曲线：根据不同粒径样品的沉降速率，绘制标准曲线，并与仪器实际测量结果对比，进行校正。
• 验证校准结果：通过多次测量验证校准效果，确保仪器在不同条件下能够稳定、准确地工作。

4. 校准中的常见问题及解决方案

• 温度和粘度变化对结果的影响：沉降速率与流体的温度和粘度密切相关，因此，校准时需要在恒定温度下进行，避免外部环境变化对测量结果造成干扰。
• 标准样品的选择：选择合适的标准颗粒样品是校准的关键，应确保标准样品的粒度分布与实际测量样品的粒径范围相符。
• 仪器的老化问题：长期使用的仪器可能出现组件老化或精度下降的情况，需要定期进行维护和检查，以确保校准结果的有效性。

BeNano 180 Zeta Pro 纳米粒度及 Zeta 电位分析仪

BeNano 180 Zeta Pro 纳米粒度及 Zeta 电位分析仪

——背向 + 90°散射粒度 + Zeta 电位三合一型

仪 器 简 介

BeNano 180 Zeta Pro 纳米粒度及Zeta电位分析仪是BeNano 90+BeNano 180+BeNano Zeta 三合一的顶 级光学检测系统。该系统中集成了背向 +90°动态光散射 DLS、电泳光散射 ELS和静态光散射技术 SLS，可以准确的检测颗粒的粒径及粒径分布，Zeta 电位，高分子和蛋白体系的分子量信息等参数，可广泛的应用于化学、化工、生物、制药、食品、材料等领域的基础研究和质量分析与控制。

指标与性能

Index＆performance

粒径测试

• 原理：动态光散射技术

• 粒径范围：0.3 nm – 15 μm

• 样品量：3 μL - 1 mL

• 检测角度：173°+90°+12°

• 分析算法：Cumulants、通用模式、CONTIN、NNLS

Zeta电位测试

• 原理：相位分析光散射技术

• 检测角度：12°

• Zeta范围：无实际限制

• 电泳迁移率范围：> ±20 μ.cm/V.s

• 电导率范围：0 - 260 mS/cm

• Zeta测试粒径范围：2 nm – 110 μm

分子量测试

• 分子量范围：342 Da – 2 x 107 Da

微流变测试

• 频率范围：0.2 – 1.3 x 107 rad/s

• 测试能力：均方位移、复数模量、弹性模量、粘性模量、蠕变柔量

粘度和折光率测试

• 粘度范围：0.01 cp – 100 cp

• 折光率范围：1.3-1.6

趋势测试

• 模式：时间和温度

系统参数

• 温控范围：-15° C - 110° C+/- 0.1°C

• 冷凝控制：干燥空气或者氮气
  

• 标准激光光源：50 mW 高性能固体激光器， 671 nm

• 相关器：最快25 ns采样，最多 4000 通道，1011 动态线性范围

• 检测器：APD （高性能雪崩光电二极管）

• 光强控制：0.0001% - 100%，手动或自动

软件

• 中文和英文

• 符合21CFR Part 11

原理图

仪器检测

检测参数

• 颗粒体系的光强、体积、面积和数量分布

• 颗粒体系的 Zeta 电位及其分布

• 分子量

• 分布系数 PD.I

• 扩散系数 D

• 流体力学直径 D H

• 颗粒间相互作用力因子 k D

• 溶液粘度

检测技术

• 动态光散射

• 电泳光散射

• 静态光散射