【名家案例】Kappe教授团队低成本合成硫代吗啉

研究背景

硫代吗啉由于其在抗疟疾、抗生素、抗氧化和降血脂等方面的药理作用，正成为许多活性医药中间体的一部分。

一个显著的例子是恶唑烷酮类抗生素苏替唑胺，目前处于耐多药结核病的2期临床试验，有希望成为FDA批准的第一代药物利奈唑胺的替代品（图1）。

图1. 合成苏替唑胺/利奈唑胺的第一步反应

为了在成本上与利奈唑胺竞争，同时使低收入和中等收入国家也可以使用，急需开发出以低成本起始原料合成硫代吗啉的可放大的生产工艺。

硫代吗啉的釜式合成路线

传统釜式合成硫代吗啉的方法主要有4种，分离收率在44-81 %之间。

图2. 连续流光化学合成硫代吗啉

尽管大多数路线使用低成本起始材料，但会产生氮芥类化合物，使得该类化合物在实验室环境中进行放大具有一定的安全性挑战。

硫代吗啉的连续流工艺开发

近期，欧洲著名连续流专家，奥地利Graz大学C. Oliver Kappe教授团队，应用康宁LRS光化学反应器，开发了一种基于巯基乙胺与氯乙烯（VC）反应，合成硫代吗啉的连续流工艺。

图3. 连续流光化学合成硫代吗啉

该工艺两种原料都是低成本的大宗化学品：巯基乙胺本身是一个高产量的FDA批准的药物，能够确保稳定的供应；氯乙烯是世界上最重要的商业化学品之一，年产能约1300万吨。

研究过程

一.釜式工艺研究

1. 醋酸乙烯酯与巯基乙胺盐酸盐的反应

作者首先在釜式条件下，使用醋酸乙烯酯与巯基乙胺盐酸盐，进行了硫醇−烯烃反应的预实验。通过热化学和光化学两种方式进行反应，结果显示光化学反应不仅能够使原料转化完全，而且反应液纯度明显高于热化学反应。

图4. 巯基乙胺和醋酸乙烯酯在釜式条件下进行硫醇−烯烃反应

2. 氯乙烯与巯基乙胺盐酸盐的反应

在上述实验的基础上，作者又使用氯乙烯代替醋酸乙烯酯进行釜式实验，结果与之前类似，光化学反应选择性和定量收率都高于热化学反应。

图5. 巯基乙胺和氯乙烯在釜式条件下进行硫醇−烯烃反应

二.连续流工艺研究

1.康宁LRS光化学反应器中连续流工艺条件优化

作者在康宁LRS光化学反应器中进行巯基乙胺和氯乙烯的光化学硫醇−烯烃反应。对反应温度、光敏剂、反应液浓度、光源波长等条件进行了筛选（表1）。通过对反应液浓度的调整及光敏剂的添加，获得了最佳反应条件。

表1.巯基乙胺与氯乙烯在连续流反应器中进行光化学硫醇−烯烃反应优化实验

2. 康宁反应器+管式反应器工艺连续化研究

最后，作者对化合物4到硫代吗啉环合反应进行了连续化研究，通过使用管线延长反应停留时间，并使用DIPEA参与反应，能够使化合物4的转化率达到100 %。

图6.合成硫代吗啉的连续流工艺

3. 稳态运行验证工艺稳定性

作者在此工艺基础上进行了长时间稳态运行来验证该工艺的稳定性。

经过7小时的稳定运行，化合物4和硫代吗啉的核磁定量收率分别达到98 %和84 %（图 7），通过蒸馏，获得了12.74 g的硫代吗啉，两步总收率54 %。

研究总结：

康宁光化学反应器

康宁高通量微通道光化学反应器，拥有透光率高、耐高温、耐高压、光强度大、光源纯净，控温精准、无放大效应等特点。在光化学反应中有独特的技术优势和广泛的应用前景。

• 作者开发了一种合成硫代吗啉的连续流工艺，该工艺使用大宗化学品巯基乙胺和氯乙烯作为原料，在实验室规模下，光化学硫醇-烯烃/环合反应经蒸馏后获得54 %的整体分离收率（NMR 84 %产率）；

• 与文献报道的路线相比，该路线的成本能够降低7倍；

• 该工艺的关键在于光化学硫醇−烯烃反应，受限于氯乙烯钢瓶的压力，导致氯乙烯流速上限较低，实验室规模的产能受限；

• 如果需要达到更高的产能，氯乙烯最 好使用液体进料方式。通过合适的设备，该反应能以连续流方式安全地放大生产；

• 已有多个光化学反应使用连续流进行放大生产的案例能够有效支持这一设想。

参考文献：

Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 2532−2539

康宁光化学反应器

康宁高通量微通道光化学反应器，拥有透光率高、耐高温、耐高压、光强度大、光源纯净，控温精准、无放大效应等特点。在光化学反应中有独特的技术优势和广泛的应用前景。

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