【默克案例】制药工业中连续流化学的展望和案例

连续制造是一种创新的科技平台，现在制药行业正在蓬勃发展。相比较传统间歇式生产，连续制造具有更高效、更安全、更环保、产品质量更好、占地面积更小等优点。在间歇式生产中难以实现的化学反应在连续制造中可能会有更好的解决方案。

图1：连续流化学的优势

过去的十几年中，有大量的关于连续流文献报道。在SciFinder上搜索“连续流化学”会发现，从2006年到2019年相关文献数量呈现稳定快速增长的趋势。

同时，制药行业在接受和实施连续制造的过程中，有几个因素正在发生着变革：

1、文化变革：过去由于行业现有的制造方式和交付时间，化学工具箱中采用连续流动制造技术受到限制。化学工业采用任何新技术的先决条件是具有降低生产成本的显著经济性。与批次相比。连续流技术可以缩短开发和制造时间，提供质量更优价格更廉的产品。

2、管理支持：随着连续制造在行业内变得越来越主流，创新者和供应商将提供支持连续化研发和生产的平台产品。采用流动制造可能会降低资本支出（CAPEX）投资和运营成本。此外，流动技术提供了更安全和批量不可实施的化学反应的能力，从而解决了釜式反应不能提供的产品。

3、教育：普及连续流成功的关键是培养下一代科学家。FDA支持API合成采用连续生产。美国食品药品监督管理局CDER主任Janet Woodcock博士表示，“美国食品药品管理局支持创新”，她建议“制药制造商和CMO（合同制造组织）应该开始考虑这种转变。因为从长远来看，它最 终会为公司节省时间、金钱和空间”。

得益于连续制造的优势，在全 球范围内的药物公司正在加速药物连续制造工艺的开发和实施，呈现了越来越多的连续制造工业化案例。

默克公司案例

默克公司在一项研究中展示了他们应用连续流技术使用Olah试剂进行一步法重氮化反应制备2-氟腺嘌呤的成果。

1、背景介绍

文献报道了许多有效的2-氟腺嘌呤合成方法，但由于产物极性高且在有机溶剂中溶解度较差，这些方法都遇到了困难。现有合成路线较长，且需要引入保护基后再脱掉保护基，操作步骤繁琐，或者需要使用昂贵的原料。

2、连续流工艺

来自默克公司的Salehi Marzijarani等人，介绍了连续流合成2-氟腺嘌呤的方法（合成路线如图2所示），在没有进行胺基保护的情况下，以价格低廉的2,6-二氨基嘌呤一步合成2-氟腺嘌呤。

图2. 2-氟腺嘌呤的合成路线

3、路线选择

研究人员通过间歇实验发现，该反应放热量非常大且反应速度快，反应温度控制困难，批次选择性差，转化率低。鉴于此，他们改变了研究方案，探索使用连续流来强化传热改善反应的选择性。

图3. 使用流动化学进行2-氟腺嘌呤的合成

4、参数优化

研究人员通过对反应温度、停留时间、物料比例等参数进行考察，最 终使用连续流工艺减少了t-BuONO当量，提高了反应选择性，反应分离收率较间歇工艺(82.4%)提高了约10%，连续流工艺制备的2-氟腺嘌呤粗品纯度高，无需色谱纯化，重结晶后产物纯度大于98%。

5、模型建立

为了更好地了解连续流工艺的反应放热及其对反应选择性的影响，研究人员还建立了反应动力学模型。为了生成反应温度曲线，将热电偶插入反应器中以测量不同位置的温度。这样就可以了解混合后(3秒)和反应流继续反应时(分别为6、12和24秒)的温度上升情况。

研究人员还记录了两种管径(0.063英寸和0.03英寸)的温度，两者之间存在显著差异。在较细的管道中，反应温度从未超过12°C；然而，在较大的管道中，观察到的最 高温度为27°C，并且在较长时间内保持在0°C以上，导致亚硝酸盐源分解，从而获得较低的转化率和选择性。当使用较粗的管道时，将浴槽温度降低到-8°C，发现这在控制放热方面取得了与较细管道相似的结果，这进一步证实了温度对反应放大的重要性。

文献中还介绍了许多其它案例，例如：

• Matteson Reaction Used in the Synthesis of Vaborbactam API

• Wolff−Kishner Reaction Used in the Synthesis of a Key Intermediate en Route to AZD4573

• Continuous Flow Synthetic Route to Lombustine

限于篇幅，不一一介绍。如有兴趣，可来电400-8121-766，索取原文。

6、实验结果

• 默克的研究人员通过使用连续流技术，强化了反应的换热，减少了重氮化试剂的用量，提高了反应选择性，取得了比间歇工艺更高的产品分离收率；

• 流动辅助合成技术(FAST)平台，以安全和可扩展的方式，利用高能、高压和光化学转化，促进新的高价值官能团交换的制造；

• 连续制造技术为药物生产提供了更具竞争力的解决方案，随着越来越多的连续制造工业化项目落地，进一步证明了这一令人兴奋的技术的稳定和成熟。

参考文献：Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 10, 1802–1813