JAMA子刊：NGS基因组测序能否变革新生儿筛查？

为了降低成本负担和缩短检测所需时间，目前的新生儿基因筛查通常使用外显子组测序（ES），仅检测编码蛋白质的基因序列。近年来，基因组测序（GS）在肿瘤等多种疾病领域发挥了较大价值，相比ES具有更高的灵敏度，可以鉴定整个基因组中的单核苷酸变异、插入或缺失以及拷贝数变异，还对线粒体基因组具有高覆盖率。

一项发表在《美国医学会杂志》（JAMA）子刊JAMA Network Open上的回顾性病例系列研究^[1]对此进行了解答。研究纳入了2018年3月1日至2022年7月31日间自费接受旗下公司ViaCord的新生儿基因筛查服务的家庭。根据所选测序类型的不同分为GS组和基于ES的基因panel（ESGP）组，检测的新生儿的样本包括全血、唾液、干血斑和提取的基因组DNA。

GS组对超过22000个基因进行了测序，分析了大约6000个与疾病相关的基因，包括核基因和线粒体基因的测序和拷贝数变异分析，ESGP组则仅纳入268个核基因的测序和拷贝数变异分析，这些基因是既往发现的与可干预的儿童期发病的疾病有关的基因。

共有1168名表面健康的儿童参与了研究，其中562名属于GS组，606名属于ESGP组，接受筛查时的中位数年龄分别为29天和26天。这是迄今Z大规模的消费者驱动的数据集，也是此类规模中首个为两种不同概念的新生儿筛查策略提供临床效用并排比较的研究。

研究收集的大多数样本为干血斑，只有11个样本检测失败，GS所需的平均周转时间大约是ESGP的1.5倍（56天 vs 37天）。

GS组中，46名（8.2%）新生儿经测序被认为存在儿科疾病的风险，其中近50%的婴儿（46.8%，22名/46名）存在高外显率疾病的风险，涉及47个风险基因型，包括33个单核苷酸变异（SNVs）和14个拷贝数变异（CNVs）。经GS诊断的潜在疾病大多为遗传代谢病和神经发育障碍疾病。

相比之下，ESGP组中，仅有13名（2.1%）新生儿被认为存在潜在儿科疾病的风险，明显低于GS组。ESGP组共包含14个诊断结果，其中1名新生儿有2个诊断结果，14个诊断结果涉及11个基因的13个单核苷酸变异、插入或缺失。

为了排除GS和ESGP主动筛查方法在诊断结果对比时的队列特异性偏差，对GS组模拟panel-like的分析，结果显示，GS组中只有2.8%的儿童（16名/562名）被ESGP组检测出有患病风险，与ESGP组实际检测数据非常相似。只有36.2%的GS组诊断（17名/47名）被ESGP组检测出来，而对于高外显率的疾病，这一比例甚至更低（22.7%，5名/22名）（表1，图A）。

这意味着，通过GS进行新生儿筛查能够在表面健康的新生儿中发现相当一部分儿科疾病的风险，而这些疾病可能在传统的基于ES的筛查中被遗漏，其中涉及到一些神经发育障碍，这类疾病通常需要早期干预，以获得更好的临床预后。

与ES相比，GS能够辅助个人健康管理。GS能确保更高的临床灵敏度，并且易于辅助遗传信息分析，例如药物遗传学和多基因风险评估，从而在疾病诊断之外，辅助药物治疗、早期干预、疾病监测和避免加重病情的因素，这些是患儿获得良好预后的关键所在。