用户文章｜《Journal of Nanobiotechnology》双靶向×双响应智能胶束治疗类风湿关节炎新策略

2025年，辽宁中医药大学药学院李学涛教授团队在《Journal of Nanobiotechnology》期刊（影响因子10.6）发表研究论文“Treatment of rheumatoid arthritis using dual-targeted and dual-response intelligent micelles: a ‘three birds with one stone’ strategy”，提出双靶向、双响应智能胶束递送策略，在类风湿关节炎模型中实现对炎症相关细胞与病灶微环境的协同干预。

研究中，团队借助S3000超快三维荧光成像系统，对细胞摄取及荧光分布进行转盘共聚焦的快速成像，在多种制剂与处理条件下稳定呈现细胞内荧光信号特征，为靶向递送机制的分析提供了清晰、可对比的图像支持。

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜炎症、免疫细胞浸润与关节结构破坏为特征的慢性自身免疫疾病。临床常用药物（如糖皮质激素、免疫抑制剂等）虽可缓解症状，但系统性给药容易带来不良反应，且病灶部位细胞（如炎症相关巨噬细胞、RA成纤维样滑膜细胞RA-FLSs）在炎症微环境中呈现复杂的受体表达与代谢状态，使“药物到位、在位释放、减少旁及损伤”成为递药系统设计的核心挑战。

基于此，研究团队构建了同时兼顾靶向识别与微环境触发的纳米胶束体系，希望实现对炎症相关细胞的高效递送与在炎症环境中的可控释放，从而提升RA治疗的有效性与安全性。

双靶向、双响应智能胶束在类风湿关节炎炎症微环境中的作用机制示意图

研究围绕构建具有靶向配体与环境响应特性的智能胶束递药体系展开，对其理化性质、体外细胞摄取与毒性、免疫调控效应进行系统评估，并进一步在RA动物模型中验证体内分布、疗效及安全性。

3.1 胶束体系的构建与理化性质：满足递送与稳定性需求

本研究首先对制备得到的药物负载胶束进行系统表征，结果显示该体系具备可用于体内循环与递送的关键参数基础（形貌均一、粒径/电位分布合理、PDI受控、包封率高），并进一步通过稳定性与释放实验验证其在不同条件下的行为特征，为后续细胞与动物实验提供材料学依据。

图1. 胶束体系的理化表征与释放/稳定性结果汇总

3.2 细胞摄取与分布：靶向作用增强摄取，微环境条件影响表现

在LPS激活的RAW264.7巨噬细胞与RA-FLSs中，团队用荧光探针标记的胶束评估细胞摄取与靶向性。结果显示：在共聚焦成像与流式检测中，含HA靶向组分的胶束表现出更强的细胞内荧光信号；在模拟炎症微环境条件下（文中采用H?O?等条件模拟），响应性胶束的摄取/信号表现与对照组之间呈现可比较的变化趋势。

总体提示：该递送体系具备通过受体介导途径增强进入炎症相关细胞的能力，并能在模拟炎症条件下体现其设计逻辑。其中，细胞内荧光分布的共聚焦成像观察由S3000超快三维荧光成像系统完成。

图2. 不同制剂在RAW264.7与RA-FLSs中的细胞摄取与共聚焦图像/流式定量

3.3 体外细胞毒性与凋亡：递送体系有助于降低游离药物带来的细胞毒性表型

鉴于相关药物可能存在细胞毒性与副作用风险，团队比较了游离药物与不同载药胶束对RAW264.7与RA-FLSs的影响。结果显示，各组对细胞活性与凋亡的影响存在差异；总体上，胶束递送体系在一定条件下呈现出较游离药物更温和的细胞毒性/凋亡表现，并结合IC50等指标进一步量化不同制剂的体外效应差异。

图3. 不同制剂处理后细胞活性与凋亡结果

3.4 免疫调控与抗炎效应：促进巨噬细胞表型转化并改善炎症因子谱

团队进一步聚焦RA的关键免疫病理环节——巨噬细胞极化。通过免疫荧光标志物（CD86、CD206）观察与流式分析，结果显示在不同药物干预下，巨噬细胞表型从促炎相关状态向抗炎相关状态的转化程度存在差异；同时，细胞上清中多种炎症相关因子水平也出现相应变化，支持该体系具有调控炎症反应网络的潜力。

图4. 不同制剂孵育后巨噬细胞极化与体外抗炎活性

3.5 体内分布与疗效/安全性：验证“到位”与“有效且可控”

本研究还结合动物实验，从体内分布与治疗效果等方面评估该体系在RA模型中的分布与治疗表现，并结合组织学或生化指标进行疗效与安全性验证。

图5. RA 模型中递送体系的体内分布及循环行为评估结果

图6. 安全性评估相关结果汇总

该研究构建了一种面向类风湿关节炎治疗的“双靶向+双响应”智能胶束递药体系，并通过材料学表征、细胞层面靶向摄取与免疫调控证据、以及动物实验层面的分布/疗效/安全性评估，形成较为完整的证据链支持其治疗潜力。尤其在炎症相关细胞（巨噬细胞与RA-FLSs）递送与作用验证方面，研究给出了与设计逻辑相一致的实验结果，为RA的精准递药策略提供了新的思路与可复现的实验框架。

在本研究中，研究团队需要对不同智能胶束在炎症相关细胞中的细胞摄取行为及荧光分布进行直观比较，以验证靶向递送策略的有效性。基于S3000超快三维荧光成像系统的转盘共聚焦成像方式，团队对RAW264.7巨噬细胞与RA-FLSs中胶束的细胞内分布特征进行了观察。

在多种制剂与不同处理条件下，S3000能够稳定、快速呈现细胞内荧光信号的分布特征，为不同胶束在炎症相关细胞中的摄取差异提供清晰、可对比的图像结果。相关共聚焦成像结果为论文中关于“HA靶向作用增强细胞摄取”的结论提供了直观证据，并与流式检测等定量实验共同构成完整的实验验证体系。

李学涛

中药学博士，教授，博士生导师，博士后合作导师，药学院副院长，国家自然基金通讯评审专家和会议评审专家。长期从事纳米靶向递药与中药联合治疗的研究，主持国家自然科学基金4项及省市级课题6项。2020年以来以第一/通讯作者发表SCI收录论文30余篇，累积影响因子超过200。获北京大学医学部优秀国内访问学者、第十一届辽宁省青年科技奖、辽宁省百千万人才“百层次”、辽宁省“兴辽英才计划”青年拔尖人才、辽宁省自然科学奖三等奖、沈阳市高层次人才领军人才、第十五届沈阳市优秀科技工作者称号，2024年获得中国民族医药协会科技进步奖三等奖1项，2024年获得中国民族医药学会科技进步奖三等奖1项。规划教材《制药工程原理与设备》主编，《中药药剂学》、《临床常用药对的研究与应用》、《中药传统技能》副主编。申请并授权发明专利5项，完成专利转化2项。

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