高选择性与可扩展性：康宁反应器在连续流硝化工艺中的创新应用

对二甲苯是一种重要的化工原料，广泛用于染料、塑料、药物及农药的合成。在本研究中，选择对二甲苯（p-二甲苯）作为模型底物，以优化硝化反应条件。

• 混酸制备：将98%浓硫酸用水稀释至所需浓度后，与97%浓硝酸按特定摩尔比混合，制备硝化所需的混酸溶液。

• 底物选择：以p-二甲苯作为硝化反应的模型底物。

• 反应器配置：混酸和底物通过进料口分别进入连续流微反应器（康宁AFR实验室反应器，配备2.7 mL微反应器模块），实现高效的硝化反应（图2）。

• 产物分析：有机相从反应混合物中分离后，采用气相色谱对产物进行定量和定性分析，以评估反应效果。

作者针对该工艺进行了系统研究，重点考察了反应温度、硫酸/硝酸摩尔比、硫酸浓度及硝酸与p-二甲苯摩尔比等关键参数。最终确定的最优工艺条件如下：

• 反应条件：在60°C、硫酸与硝酸摩尔比为1.6、硫酸浓度为70%、硝酸与p-二甲苯摩尔比为4.4的条件下，底物实现了完全转化。

• 优化结果：在上述优化条件下，当底物流速为1g/min、混酸流速为12g/min时，p-二甲苯的单硝基化产率达到94.0%，且反应停留时间仅为19秒。

为评估该硝化方法的广泛适用性，作者将反应条件扩展至结构相关化合物的合成，并取得了显著成果（见表1）。

• 对位二甲苯硝基衍生物：该化合物是核黄素（维生素B2）和除草剂Dymron等重要化合物的关键前体。采用该硝化方法合成，产率高达96.1%，反应停留时间仅为19秒（表1，条目1）。

• 硝基氯苯：作为偶氮染料和除草剂（如阿拉克氯）的重要中间体，采用相同工艺，在21秒的停留时间内实现了99.4%的高产率（表1，条目2）。

• 硝基甲苯：广泛应用于染料和炸药合成的化学中间体，通过该方法在仅17秒的停留时间内获得，产率达到98.1%（表1，条目3）。

为进一步验证该硝化方法的适用性，作者成功合成了化合物5b，这是一种用于合成厄洛替尼（针对非小细胞肺癌 [NSCLC] 和胰腺癌的靶向治疗药物）的关键中间体（见图4）。

在优化条件下（30 °C），以二氯甲烷（DCM）作为溶剂，底物实现了完全转化，顺利合成了5b。该反应停留时间为65秒，产品产率达到99.3%，且产品输出速率为34 g/h，展现了该方法在医药合成领域的高效性和可靠性。

总结与展望