【18类ZD监管危险反应】之四 – 连续流技术在硝化反应中的应用

硝化反应是一类重要的化学反应，在医药、农药和精细化学品行业中都有广泛的应用。硝化反应通常使用硝酸和硫混酸混酸作为硝化试剂，为两相反应，需要较好的混合；硝化反应往往放热量大，所得硝基化合物安全性差。处理不当，会给工业化生产带来很大的安全隐患

尤其是二硝化反应，反应温度高，产物不稳定，使用传统工艺进行生产，风险高。另外，由于温度高，传统间歇釜工艺通常需要硝酸大大过量。

而微通道反应器有持液量少，换热效率高，传质效率好等特点，能有效解决硝化反应中的传质，换热，安全性等问题。

案例1. 2,4-二氯三氟甲苯二硝化微反应连续合成

Z近，ZG石油化工股份有限公司下属的南化集团研究院，利用微反应器对2,4-二氯-三氟甲苯二硝化反应进行了研究，取得了很好的成果，并成功申请了ZGZL（CN 106316859 A）。

反应合成的产品是2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，是一种很有用的中间体，常用作医药和农药的合成。传统的合成方法是以2,4-二氯三氟甲苯为原料，通过混酸硝化而制备。

1.反应方程式

图一： 反应方程式

该ZL使用98%的硫酸和90-98%的硝酸的混合溶液作为硝化试剂，硫酸和硝酸的摩尔比为3~8之间。硝酸与原料的摩尔比为1~1.3比为之间。反应温度100~180 oC之间。

2.连续化制造示意图

具体的连续操作如图2所示：

图2：连续反应示意图

实施案例显示，通过两个泵分别输入混酸和2,4-二氯三氟甲苯，模块1和2是预热模块，模块3~8是反应模块。控制停留时间为200s，反应温度150 oC，反应转化率大于97%，二硝含量大于40%。

3. 总结

该硝化反应使用的底物苯环上有一个强吸电子的基团——三氟甲基基团，所以反应速度非常慢，一般要使用发烟硫酸来进行反应，间歇釜需要在80℃下反应96小时。

而本文作者只使用98%的硫酸即可实现；在200 s的停留时间下就可以得到40%的产品，使用微通道反应器可以将停留时间缩短为原来的1/2000。

需要指明的是，传统间歇釜工艺需要在高温下搅拌反应4天，对于工艺安全是一个巨大的挑战，使用微通道反应器之后，该问题迎刃而解了。

4. 参考文献：CN 106316859 A

案例2. 康宁微通道反应器在二硝化反应中的应用

2019年3月21日响水一家化工厂发生了剧烈爆炸，造成多人死伤。该公司的主要产品是间二苯胺，主要是先通过苯二硝化，再还原得到产品。而此类硝化反应是一类很危险的反应。原因如下：二硝化的反应热比较大且反应温度较高，热量不能及时带走，极易发生飞温。二硝物爆炸威力大，一旦引发爆炸，后果严重。

另外，很多硝化都是液液非均相反应，在大生产中存在搅拌不均的风险，使得局部过热，从而引发产物分解，造成反应失控，而微反应器具有非常好的传质和换热效果，能有效避免这一点。

康宁AFR技术部门在此类反应中做过很多工作，而且都得到了很好的结果。

氧化杂质降低明显，在较短的时间内得到很高的选择性和转化率；

我们在合成该化合物的过程中，在几十秒停留时间内，得到了的转化率；

该化合物是合成染料H酸的起始原料，我们在康宁反应器中得到了的转化率，而且有效降低了异构体的含量；

结论：

1. 使用康宁反应器生产二硝类化合物清洁，占地少，自动控制，是现代化的生产方式；

2. 使用康宁反应器完全可以解决二硝类化合物合成中的安全问题，而且康宁可以提供成熟的生产解决方案。使得生产无后顾之忧；

3. 使用康宁反应器还可以解决硝化过程中存在的一些选择性问题，而且在催化剂硫酸的使用上有不同的选择，也是一种经济的生产方式；

• 康宁团队的经验

• 做过几十个硝化反应，包括苯环，杂环，胺类和醇类；

• 非常清楚哪些硝化可以使用连续流技术；

• 非常清楚哪些底物有提升选择性的可能；

• 非常清楚哪些反应可以降低硫酸的使用量，通过什么方法可以降低硫酸的当量；

• 欢迎来到咨询。

案例3.  DMS硝化案例

新环保法的设施让越来越多的化工企业面临严峻的考验，目前一些化工园区的废液限排政策，又让这些企业雪上加霜。如何摆脱目前的困境，减少废液的排放，把到手的订单如期交出去，是企业急需解决的问题。

既然排放受限，出路就是对工艺进行创新。在化工过程中减少废液Z有效的方法就是对该工艺过程进行强化，尽量减少溶剂的使用。微通道反应器具有zhuo越的传质和换热能力，让过程强化有了可能。微反应器中低持液量的运行，让反应器具有本征安全的特点。连续化的操作可节省大量的费用，让产品更具市场竞争力。下面以硝化反应为例来看看釜式反应和康宁AFR应用的结果。

(e) operating cost analysis of performing batch-wise selective nitration and thereaction using Corning® Advanced-Flow™ Reactor technology

从上面的例子不难看出，对于传统的会产生大量废液的硝化反应，使用康宁AFR™，各项指标都有了大幅度的减少，尤其是溶剂费用只有原来釜式反应的27%。绿色低碳工艺: 减少排放，提高碳效率

参考文献：Chemistry Today – vol.32(4) July/August2014

案例4. 诺华案例：硝化反应在釜式和微通道反应器中的比较

连续流工艺在制YF面有广泛的应用，具有好的经济性，安全，稳定等优点。另外，整个流程是自动化控制，有利于数据的追溯，极其符合FDA对于追溯性和品质控制的要求，所以一直受到FDA的极力推荐。

诺华作为世界老牌制药企业，很早就进入了连续合成这个领域，也一直在加大投资。本文的反应就是诺华实验室在2011年发表在OP&D杂质上。主要讨论了使用微通道反应器进行硝化反应的应用。

1：8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反应

8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化的过程当中放热量很大，达到1374 J/g, DSC显示是130度下就开始分解，而反应温度就达到110 度，所以很容易飞温。而一旦超温又会到200度就会发生次生分解，Z终温度会达到800度而发生爆炸。

                                          表1. 8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化反应结果

使用微反应器合成化合物2，选择性和转化率都达到了。反应温度易于控制，安全风险降低。另外硝化反应结束在釜式反应器中不能及时淬灭，容易产生杂质。使用微通道反应器采用两个温区进行该反应，**个温区进行反应，第二个温区降温进行淬灭以减少副反应的发生。微通道反应器zhuo越的混合和换热能力，对于多相反应和强放热反应有着釜式反应无可比拟的优势。

2：2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反应

2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反应，使用传统反应器进行该反应，会有25-30%的酰基化的副产物5，给产品的分离造成困难。且产品品质变化特别大，批与批之间经常变化，导致后处理很麻烦。另外副产物控制很艰难，放大效应特别明显。

图2. 2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的釜式硝化反应工艺

使用微反应器合成这个化合物4，选择性得到了极大的提升。在传统釜式反应中很难避免化合物5的生成。而在微通道反应器中，通过分步进料法，让原料与硝酸直接反应，等反应进行不下去之后，再加入乙酸酐促进反应继续进行，这样可以完全避免副产物的产生。使用连续流之后，因为控制了副产物5的生成，反应物的后处理变得较易进行，产品品质得到了极大的改善。

反应结果与讨论：

对于硝化反应，使用连续流反应器进行化合物制备，优势明显：

1. 效率提升：使用微反应器之后极大缩短了反应时间，提升了效率。**个反应只使用了几个分钟就得到了的转化率和的选择性；第二个反应比较复杂，但也只用了2个星期左右进行优化就得到了很好的结果；

2. 转化率和选择性得到了很大的 变化，第二个反应的杂质在传统釜式中达到25%~30%，而使用微通道反应器之后副产物消失了，这是巨大的进步；

3. 稳定性：使用连续流之后，所有的化合物制备的品质都很稳定，杂质的种类减少，含量稳定，这对于制药企业是一个很大的优势；

4. 安全性：高温下进行硝化反应，尤其使用乙酸酐作为硝化的催化剂时异常危险。因为乙酸酐与硝酸会产生爆炸性混合物，在传统釜式中有很大的安全隐患。而在微通道反应器上很容易解决这个问题，一是因为持液量低，另外一点就是停留时间短，爆炸性混合物产生的概率也大幅度降低。

    参考文献：Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1447`1452

案例5. 2018 康宁反应器技术年会客户分享。

硝化反应通常是强放热反应，在反应中会产生具有易爆炸的副产物，因而是一类在化工生产上比较危险的反应。为了解决这个生产难题，目前康宁反应器的一些用户都在尝SY微通道反应器去实现这个过程。研究证明，使用微通道反应器可以很好地控制反应，提高反应收率和选择性。

1. 连续流反应条件：

连续流反应结果：

釜式和连续流工艺的比较：

从釜式反应和连续流结果对比可以看出，省掉了釜式反应的溶剂，反应时间大大缩短，极大地提高了反应选择性。

釜式反应室温下反应3小时，收率为45%；使用康宁反应器，温度可强化到50°ᴄ，反应时间缩短到4.8分钟，收率可到74%。

参考文献：2019康宁反应器技术交流年会客户报告

案例6. Ducry and Roberge’s 的苯酚自催化硝化反应

微通道反应器独特的换热特性让一些强放热，釜式无法放大生产的反应能够得到控制，并且实现规模化生产。微通道反应器的换热面积是普通釜式反应器的1000倍。通过快速换热，反应生产的热点被消除，从而实现安全生产，有效地提高反应收率和选择性。

这里我们以一个常见的带有活性基团的芳香族化合物硝化反应为例来说明该反应在微通道反应器中的应用。

Ducry and Roberge’s 的苯酚自催化硝化反应

Ducry and Roberge 用量热法比较微通道反应器和釜式反应器的苯酚自催化硝化反应案例。

在1升的釜式反应中，该硝化反应生产的热量能使反应温度上升55°C；而在微通道反应器中温度的上升不超过5°C。严格的温度控制可以有效地提高反应的选择性和收率。

例如该苯酚硝化反应的收率从釜式的55%提高到在微通道反应器中的75%。值得注意的是产品的纯度也由原来的56%提高到78%，而副产物聚合物减少了5倍。

当然，其他类型自催化的强放热反应包括聚合反应及氟化反应等在微通道反应器中都具有明显的优势。

文献来源：Chem. Rev., 2007, 107 (6), 2300-2318•