【文献速递】肿瘤源凋亡细胞外囊泡介导的细胞间通讯促进肺腺癌的转移和干性

肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中肺腺癌(LUAD)是肺癌的主要组织学亚型，其患者数量超过肺癌病例的一半。临床上可以采用多种治疗方法来治疗LUAD，但因为肿瘤转移、复发、异质性、耐药性等多重原因存在，最终会导致癌症治疗失败，患者死亡率上升。而癌症干细胞(Cancer Stem Cells，CSCs)的特性能够为这一治疗失败提供一个全面的解释，CSCs具有自我更新和分化能力，可以产生不同的癌症亚型。普遍认为原发肿瘤细胞中，CSCs只占很小的比例。但细胞干性不是一成不变的，是可以获得的，如转录因子、信号通路和肿瘤微环境的不同都会影响CSCs的比例和功能。因此，了解LUAD如何获得肿瘤干性对于改善现有的治疗方法和减轻肿瘤复发至关重要。CSCs的一个关键转录因子-SOX2，可作为I期LUAD不良结局的独立预测因子。SOX2和间充质标志物表达的增强，可以促进非小细胞肺癌细胞的迁移和干性。凋亡细胞外囊泡(apoEVs)是细胞凋亡过程中产生的含有核酸、蛋白质和其他代谢物的磷脂双层膜结构颗粒。apoEVs与外泌体相似，但其成分更为复杂，大量存在于肿瘤治疗的细胞微环境中，可能介导着不同癌细胞群之间的通讯来改变肿瘤的异质性，从而促进癌症进化。目前apoEVs在肿瘤生态位中的作用知之甚少，因此极具研究意义。

研究团队通过使用小鼠模型和LUAD细胞来研究肿瘤来源apoEVs在LUAD转移和干细胞中的作用。结果表明，肿瘤来源apoEVs可以通过增加醛脱氢酶(ALDH)酶活性来激活NF-κB途径，也可以促进肿瘤上皮间充质转化(EMT)表型。SOX2通过依赖于肿瘤源性apoEVs的机制上调，导致肿瘤细胞侵袭、转移和化疗耐药性增强。而靶向apoEVs-ALDH1A1则可以显著抑制NF-κB通路，从而抑制肿瘤的迁移和干性。依赖于肿瘤源性apoEVs-ALDH1A1的NF- κB/SOX2信号在LUAD中发挥作用，使该过程成为预防肿瘤复发和CSC治疗的有效靶点。该文章阐明了凋亡肿瘤细胞和活肿瘤细胞之间依赖apoEVs的细胞间通讯的新机制，该机制促进了癌症干细胞样群体的形成，表明apoEVs-ALDH1A1可能是LUAD转移和复发的潜在治疗靶点和生物标志物。

文章中使用生物科技有限公司AniView多模式动物活体成像系统，进行了荷瘤小鼠肺转移形成模型的生物发光成像检测，结果表明，注射正常apoEVs和PBS的小鼠在肺转移发展中无明显差异，DDP和STS诱导A549衍生的apoEVs显著增强了转移性肿瘤的形成。

肿瘤源性apoEVs在体内促进LUAD的转移和干性

(A) 实验性肺转移形成实验过程示意图

(B) PBS或apoEVs处理荷瘤小鼠肺转移形成模型的生物发光成像