甜菜碱如何调节大脑中GABA的摄取

γ-氨基丁酸转运体1（GAT1）是中枢神经系统中的关键成分，负责将GABA从突触间隙重新摄取回前神经元中。通过控制GABA水平，GAT1影响神经元的兴奋性和整体网络活动，在大脑中兴奋和抑制的平衡中发挥着关键作用。GAT1功能障碍与多种神经和精神疾病有关，包括癫痫、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病和帕金森病等。因此，开发选择性GAT1调节剂以精确靶向该转运体而不引起显著副作用具有重要意义。最近一项研究揭示了天然存在的具有治疗潜力分子乙酰胆碱对GAT1活性产生显著影响。乙酰胆碱对GAT1的调节呈现出浓度依赖特征：

• 在低浓度时，甜菜碱暂时抑制GAT1，降低了GABA的摄取效率。

• 而在高浓度时，甜菜碱作为GAT1的较慢底物，允许继续进行GABA运输，但速度会减缓。

调节机制涉及甘氨酸与GAT1结合，阻止转运体迅速转换至面向细胞内的构象，这是摄取γ-氨基D酸所必需的。这种抑制作用是可逆的，因为增加细胞外的γ-氨基D酸水平可以抵消甘氨酸的阻断作用。研究小组采用了多种技术来研究甘氨酸与GAT1之间的相互作用：

• 电生理学研究表明，甜菜碱能够诱导表达GAT1的细胞产生浓度和钠依赖的内向电流，通过使用双电极电压钳（TEVC）和自动化膜片钳（Patchliner）技术。

• 质谱法和放射性标记实验证实了甜菜碱既是GAT1的底物也是其抑制剂。

• 分子动力学模拟揭示，甜菜碱与GAT1上的同一位点结合，但形成的短程接触较少，这解释了其较慢的运输速率。

甜菜碱通过调节GAT1来维持GABA稳态，表明其可能在中枢神经系统的兴奋/抑制平衡中发挥重要作用。这种平衡对于保护大脑免受兴奋毒性影响至关重要，而兴奋毒性与多种神经和精神疾病相关。总之，该研究详细阐述了甜菜碱如何通过GAT1影响GABA的摄取，突显了其作为神经调节剂以及治疗多种神经和精神疾病潜在作用。

甜菜碱是一种内源性溶质，具有治疗潜力，可通过缓解各种神经疾病来保护神经元免受兴奋性毒性影响。然而，其保护神经元的细胞和分子机制仍存在困惑。本研究描述了甜菜碱在保护神经元免受兴奋性毒性影响方面可能的作用机制。我们证明低浓度的甜菜碱通过调节GABA摄取来发挥作用，这是通过抑制中枢神经系统主要γ-氨基丁酸（GABA）转运体GAT1（SLC6A1）实现的。该调节作用是可逆的，并且没有任何有害副作用。因此，甜菜碱作为一种有前途的神经调节剂脱颖而出，在改善GABA稳态、提供神经元保护以及预防兴奋性毒性方面具有重要意义。