标际课堂第17讲——药包材相容性检测与应用

现代药包趋势表现为大体积的包装向小体积独立包装转化；多剂量包装向单剂量包装转化；高阻隔性、多功能性包装材料的应用逐渐增多等。如预灌封注射器(疫苗) 避免了药品配制过程中的污染与剂量出错的风险。单剂量滴眼剂包装，每次使用时单个包装全部使用完毕，避免微生物污染，无需添加防腐剂，增加了药品安全性。但随之也带来了相容性问题与风险。

1、相容性问题案例及检测要求

相容性问题表现为符合标准的药包材加符合标准的制剂不等于符合标准的药品。如丁基胶塞内的某些成分会使头孢曲松溶液澄淸度发生变化，引发过敏反应。如某进口药品注册检验时发现低密度聚乙烯瓶上印刷油墨中杂质迁移到药液中；异丙托溴铵气雾剂包装气雾剂定量阀中非金属部件中的抗氧化剂成分转移到药液中等。

由于包材新材料、新技术的更新，使申报已上市药品变更包材的企业逐渐增多，对包装与药物相容性试验提出了更高要求。《中国药典》2020年版第四部，建立了较完善的药用辅料和药包材标准体系，标准强调①关注基本要求、②关注安全性评价、③关注功能性评价、④关注对个性化产品标准的指导。其中对药包材相容性、安全性提出了较高要求。

2、相容性要求：

（1）包装物自身在贮存、使用过程中应保持惰性；

（2）包装与药品应不发生化学、生物意义上的反应。  

3、安全性要求：

（1）药品包装材料必须无毒(化学的)：不含或不溶出有害物质，对人体不会产生伤害；

（2）对所包装的药品不产生污染（生物的），符合微生物限度或无菌要求。 

4、功能性要求：

（1）阻隔性能、密封性能具备长期阻隔氧气与水汽，维持药品稳定的要求；

（2）包装具有自身稳定性和使用性能等关键指标要求，为确保产品功能性奠定基础。

YBB 00142002-2015制订了药品包装材料与药物相容性试验指导原则，主要有：

1、相容性试验測试方法的建立

在考察药品包装材料时，应选用三批包装材料制成的容器对拟包装的一批药品进行相容性试验；考察药品时，应选用三批药物用拟上市包装的一批材料或容器包装后进行相容性试验。当进行药品包装材料与药物的相容性试验时，可参照药物及该包装材料或容器的质量标准， 建立测试方法。

2、相容性试验的条件，包括: ①光照试验、②加速试验、③长期试验、④特别要求、⑤过程、⑥必要时应考察使用过程的相容性。详细说明了试验过程中光照、温度、湿度、时长及过程监控等测试条件与要求。

3、包装材料重点考察项目与原料药及药物制剂相容性重点考察项目。

其中包装材料重点考察经过上述试验条件放置后的装有药物的主批包装材料或容器，弃去药物，测试包装材料或容器中是否有药物溶入、添加剂释出及包装材料是否变形、 失去光泽等。

原料药及药物制剂相容性重点考察经过上述试验条件放置后带包装容器的三批药物，取出药物，按指导方法分类考察药物的性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、脆碎度、水分等特性，并观察包装容器的情况，从而判断与包材是否相容。

《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术的指导原则( 试行) 》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》均提出了将相容性研究的流程分为以下通用的6个步骤。

2. 了解或分析包装组件材料的组成、催化剂、添加剂等材料信息，包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程包括加工工艺；

3. 分别针对包装组件所采用的不同包装材料进行提取研究；

4. 进行制剂与包装材料的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验；

5. 对可提取物或制剂中的浸出物进行安全性评估；

6. 对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。

在相容性研究中，测试用组件一般选Z终产品。提取的步骤是Z关键的，应尽量模拟产品实际储运情况，提取溶剂通常选择与制剂相同或具有相似的理化性质（例如pH, 极性和离子强度等），使提取更符合实际情况。在较严酷（提高温度或延长提取时间）的条件下，对包装组件材料进行提取试验，尽可能多的提取出包装材料中的可提取物；同时还应注意提取比例即材料的表面积(或重量)与溶剂的体积比应满足标准要求。 

在分析包材中有害痕量物质向接触药物迁移时，可通过总迁移量检测来进行初步判断。分析测试方法应根据产品的实际使用情况和毒理阈值建立合理的分析阈值，再选用能满足分析阈值的测试方法，如、ICP-MS 、HS-GC-MS、GC-MS、LC-MS等。在分析考查包材与药物接触后吸附及包材理化性能变化情况过程中，广州标际提供了全面的药包材理化性能检测设备与方案，如光泽、强度、水份含量、降解与老化特性的检测等，为药品安全保驾护航。