【颗粒攻略】电感应区法在超声造影剂的研发和生产质控中的应用

根据微泡内的填充物差异，超声造影剂通常可以分为三代：

根据中金企信国际咨询公布的《2023-2029年全球及中国超声造影剂市场监测调查及投资战略评估预测报告》和《中国超声造影增强剂行业现状深度分析与投资前景预测报告》，超声造影剂除了用于心血管领域的心脏超声造影外，在非心血管领域的应用还包括子宫输卵管、甲状腺、肝脏和胆道等部位的造影检查。

随着超声技术的进步、高分辨率超声对各类疾病检出率的提高，预计中国超声造影剂市场规模将快速增长。2020年我国超声造影剂行业市场规模为3.2亿元，预计到2025年将增长至13.2亿元，到2030年增至76.3亿元。2016-2020年、2020-2025年、2025-2030年CAGR分别达到13.9%、32.5%和42.1%。

意大利博莱科（Bracco）公司的声诺维在2003年在中国国内上市后，一直占国内超声造影剂市场绝大部分份额，2008年湖南康润药业的雪瑞欣上市，但市场占比较低。直到2018年厦门力卓药业的力达星和GE Healthcare的示卓安获批上市后，国产超声造影剂的市场占比才逐渐扩大。

2023年12月力达星和华润双鹤独家代理的八氟丙烷脂质微球注射液（迪分）都成功纳入了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》（简称：国家医保目录），从而也加快了国产超声造影剂的推广应用步伐。

以广泛使用的六氟化硫超声造影剂为例，该产品的质控要求分为以下两个方面。

针对超声造影剂的粒径检测和颗粒数量百分比的要求，大家可能会考虑使用光阻法原理的颗粒计数器进行分析，通过微泡是球形的特征来换算每个颗粒的体积，从而计算得到测试到的微泡总体积。但这种方法其实不适合检测超声造影剂，原因是对于透明度好的微泡，激光照射后很多直接透光，在检测器上产生不了遮光效应，因而不能产生对应的电压脉冲（电阻法检测颗粒的原理）。因此，使用光阻法原理检测造影剂中的微泡，最终的分析结果将出现许多微泡漏检问题。

2022年中国颗粒学会对电阻感应区法的定义：在电阻法测量中，壁上带有一个小孔的玻璃管被放置在含有低浓度颗粒的弱电解质悬浮液中，该小孔使得管内外的液体相通，并通过一个在孔内另一个在孔外的两个电极建立一个电场。由于悬浮液中的电解质，在两电极加了一定电压后（或通了一定电流后），小孔内会有一定的电流流过（或两端有一定的电压），并在那小孔附近产生一个所谓的“感应区”。

含颗粒的液体从小孔管外被真空或其他方法抽取而穿过小孔进入小孔管。当颗粒通过感应区时，颗粒的浸入体积取代了等同体积的电解液从而使感应区的电阻发生短暂的变化。这种电阻变化导致产生相应的电流脉冲或电压脉冲。通过测量电脉冲的数量及其振幅，可以获取有关颗粒数量和每个颗粒体积的信息。

通过对流经小孔记录到的脉冲数量得到一定悬液分析体积下的颗粒数量，同时由每个脉冲高度可以计算得到每个微泡的体积，最终通过计算得到这些微泡的总体积。

贝克曼库尔特生命科学公司生产的Multisizer 4e库尔特计数器，采用电阻感应区法原理，通过使用30 μm小孔管，可以对超声造影剂的微泡粒径大小及微泡总体积进行有效地分析统计。如下是一种六氟化硫微泡造影剂的分析检测结果。

根据以上的微泡数量分布图，六氟化硫微泡的<8 μm数量占比是98.6%（大于90%），而<15 μm数量占比是99.9%（大于99%），所以该微泡造影剂产品的粒径要求是合格的。

根据以上微泡的体积分布图，分析统计后得到每毫升悬液中的微泡总体积是6.737 μL/mL，满足微泡总体积2-10 μL/mL要求，所以该微泡造影剂产品的体积要求也是合格的。