细胞治疗：开启医学新时代的钥匙

早期的细胞治疗尝试主要集中在造血干细胞移植上，用于治疗白血病和淋巴瘤等血液系统疾病。随着科学家们对细胞生物学和免疫学的深入研究，人们开始意识到，细胞的潜力远不止于此。

它不仅为癌症治疗带来了革命性的突破，还在再生医学、自身免疫疾病治疗等多个领域展现出巨大的应用前景。从造血干细胞移植的成功应用，到 CAR-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中的显著成效，细胞治疗的每一次进步都为医学界带来了新的曙光。

近年来，细胞治疗领域取得了诸多突破性进展，其中最引人注目的当属 CAR-T 细胞疗法。这种疗法通过从患者体内分离 T 细胞，利用基因工程技术导入编码嵌合抗原受体 (CAR) 的基因，使其能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞。CAR-T 细胞疗法在治疗某些血液系统恶性肿瘤方面取得了惊人的效果，为癌症治疗带来了革命性的变化。

GUCY2C (Guanylate Cyclase 2C) 是一种膜结合的鸟苷酸环化酶受体，主要在肠道上皮细胞的顶端膜上表达，通过催化 GTP 生成 cGMP（环磷酸鸟苷）来调节肠道的液体和电解质分泌。GUCY2C 是一种在包括结直肠癌 (CRC) 、胃食管结合部癌 (EJC) 和胃腺癌 (GA) 等多种肿瘤细胞中特异性表达的抗原，在维持肠道稳态方面发挥重要作用。由于其在肿瘤细胞中的特异性表达，GUCY2C 被认为是一个理想的肿瘤免疫治疗靶点。

在癌症免疫治疗领域，CAR-T 细胞疗法因其精准打击肿瘤细胞的能力而备受关注。研究表明，GUCY2C 靶向的 CAR-T 细胞在治疗胃肠道肿瘤方面具有显著的抗肿瘤效果。然而，传统的 CAR-T 细胞依赖于抗原与 CAR 的结合来激活 T 细胞，但这种依赖性可能导致 T 细胞在抗原耗尽后失去活性。如何让 CAR-T 细胞在体内持久发挥抗肿瘤效果，一直是研究的难点。2024 年 10 月，《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表的一篇题为“Antigen-independent activation is critical for the durable antitumor effect of GUCY2C-targeted CAR-T cells”的研究，为我们带来了新的启示。

本研究中，科学家们旨在探讨抗原非依赖性激活对于 GUCY2C 靶向 CAR-T 细胞持久抗肿瘤效果的重要性。研究假设通过设计一种能够在没有抗原刺激的情况下自我激活的 CAR-T 细胞，可以增强其在体内的持久性和抗肿瘤效果。

研究者构建了一种新型的 GUCY2C 靶向 CAR-T 细胞，该 CAR-T 细胞包含抗原敏感的单链抗体 (scFv) 、CD8α 铰链区、CD8α 跨膜区和 CD28 共刺激域，这些结构的设计旨在增强 CAR-T 细胞的抗原非依赖性激活能力。

体外实验结果表明抗原非依赖性激活的 CAR-T 细胞在没有抗原刺激的情况下，仍然能够保持较高的活性，快速杀伤肿瘤细胞，并分泌大量的细胞因子（如 IFN-γ、IL-2 等）。

体内实验结果显示，在小鼠模型中，抗原非依赖性激活的 CAR-T 细胞显示出显著的抗肿瘤效果，肿瘤生长被有效抑制，且 CAR-T 细胞在体内能够长期存活和持续增殖。此外，这种 CAR-T 细胞在体内没有引起明显的毒性反应。

研究结果表明，抗原非依赖性激活对于 GUCY2C 靶向 CAR-T 细胞的持久抗肿瘤效果至关重要。这种激活方式使 CAR-T 细胞能够在没有抗原刺激的情况下保持活性，从而在体内更持久地发挥抗肿瘤作用。

这一发现为 CAR-T 细胞疗法的优化提供了新的思路，有望提高 CAR-T 细胞在肿瘤治疗中的持久性和有效性。抗原非依赖性激活机制有助于 CAR-T 细胞在体内长期存活和增殖，提高 CAR-T 细胞的持久性，从而更有效地清除肿瘤细胞。这种激活方式可能减少 CAR-T 细胞在抗原耗尽后的过度激活，从而降低治疗相关的毒性反应。通过优化 CAR-T 细胞的设计，使其能够更好地适应不同的肿瘤微环境，有望拓展 CAR-T 细胞疗法在多种肿瘤类型中的应用。