世界脓毒症日 | 流式助力脓毒症免疫功能监测

关于世界脓毒症日，你知道多少？ 

世界脓毒症日的创立旨在纪念著名医生和教育家Dr. Christian Georg Friedrich Ludwig Strohmeyer，他是首位详细描述了脓毒症的症状和病理生理学特征的医生之一，这些描述成为了后来对脓毒症的理解和诊断的基础，为了纪念他在脓毒症中做出的重大贡献，把每年的9月13日设为世界脓毒症日。世界脓毒症日由全 球脓毒症联盟（GSA）其创办成员共同成立，是一个国际性的健康宣传活动，旨在提高全 球公众对脓毒症（sepsis）的认知和理解，同时也旨在鼓励医疗界、政府和社会各界采取行动来预防、诊断和治疗脓毒症。

脓毒症是世界范围内感染致死的Z主要原因，每天仍有逾万名患者死于脓毒症，而公众及专业人员对脓毒症的认知水平亟待提升。

全 球每年有两三千万患者罹患脓毒症。脓毒症的治疗重在及时。如果能在感染1小时内得到正确诊治，患者存活率将达到80%以上；而在感染6小时之后才被诊治，患者的生存率就会下降到30%。由于医务人员和公众对脓毒症的认知以及脓毒症的迅速进展，并非所有脓毒症患者都能接受正确的诊断和治疗，住院患者的病死率高达30%到60%。 

脓毒症是重症监护病房（ICU）患者的主要死因之一。

脓毒症发病率与死亡率

据中国协和医院对2017-2019年中国住院脓毒症患者统计的数据发表的权威报告，发病率呈现逐年上升趋势，这可能与人口增长、医疗实践、抗生素滥用以及免疫抑制因素等多种因素有关，尤其在高危患者中，死亡率仍然相对较高。估计2017年至2019年中国每年有480万至610万住院脓毒症患者。通过观察，住院脓毒症患者超过3/4为老人和儿童，其中65 岁以上的老年人的脓毒症患者比率为57.5%，而10 岁以下的儿童脓毒症患者比率超过 20.0%。而慢性病患者（如肺、肝、心脏等）、免疫力低下者(如艾滋病、糖尿病等)也都是高危人群。

免疫抑制与脓毒症的发生和发展有关。

研究表明， 脓毒症发作后，促炎和抗炎免疫应答的激活立即发生。先天免疫系统的细胞，如单核细胞和中性粒细胞，释放高水平的促炎细胞因子。大多数患者从超炎症的“细胞因子风暴”反应中恢复并在感染中幸存下来。

如果脓毒症持续存在，免疫系统的关键要素会失效，导致患者进入明显的免疫抑制状态。这种免疫抑制可能是导致患者死亡的原因之一。

大量证据表明，脓毒症早期先天免疫应答明显受损，其严重程度和持续时间与脓毒症患者的临床预后密切相关。先天免疫功能受到多种机制的损害，包括中性粒细胞募集和迁移功能障碍、单核细胞内毒素耐受、树突状细胞计数减少和功能障碍，以及自然杀伤细胞毒性受损。

获得性免疫应答包括细胞免疫和体液免疫，其中T淋巴细胞和B淋巴细胞分别发挥主要功能。在脓毒性状态下，获得性免疫应答受损的标志之一是淋巴细胞减少，表现为缺乏循环T和B淋巴细胞。脓毒症期间会发生获得性免疫细胞的凋亡增强和功能障碍，如T淋巴细胞数量减少和T细胞亚群异常分布后者如调节性T细胞（Treg）比例增加，免疫抑制活性增加，辅助性T细胞Th1/Th2失衡，B淋巴细胞功能受损。

脓毒症的免疫功能监测

动态监测宿主免疫状态可有效告知脓毒症期间免疫抑制的进展和严重程度。当脓毒症发生时，免疫细胞的功能和数量显示出动态改变。在败血症的早期阶段，循环中的白细胞被强烈激活，这导致以过度全身炎症反应为特征的效应状态。在脓毒症的持续状态下，机体表现出不可逆的免疫抑制，甚至免疫麻痹，诱发继发感染。

mHLA-DR水平降低具有良好的鉴别能力和评估脓毒症患者疾病严重程度和预后的临床价值。有研究对创伤患者进行了随访，发现入院后1-2天IL-6和mHLA-DR水平的变化与败血症的发作有关。事实上，多种免疫监测指标在脓毒症发生后48小时内显示出显著变化，包括mHLA-DR水平降低和淋巴细胞计数降低，这与持续免疫抑制和继发感染显著相关。

淋巴细胞减少，外周血中T和B淋巴细胞数量的减少，是获得性免疫反应失调的主要表现之一。有研究报道CD3+淋巴细胞计数降低与败血症严重程度和死亡率升高之间存在显著正相关关系。而在脓毒症早期，CD4+T淋巴细胞和B淋巴细胞凋亡增强，外周血淋巴细胞绝 对计数急剧下降，持续性淋巴细胞减少与脓毒症患者死亡率增加直接相关。因此，动态观察TBNK及数量的变化不仅可以揭示获得性免疫应答的状态，而且有助于评估先天免疫和获得性免疫之间的平衡。

Tregs作为重要的免疫调节细胞，通过促进T淋巴细胞凋亡、抑制T淋巴细胞增殖、促进抗炎状态等方式参与脓毒症相关免疫麻痹过程。先前的研究发现，并发严重烧伤或创伤的患者外周血中Tregs比例的增加与脓毒症的发生和进展密切相关，Tregs水平持续升高被认为是脓毒症患者死亡率增加的重要因素.此外，一些数据证实，在脓毒症的早期阶段，外周血中Treg的比例增加，并导致Th17亚群失衡，其变化与多器官功能障碍和预后不良密切相关。

研究还表明，Th1/Th2比值不平衡是T淋巴细胞分化受损的主要表现之一，与细胞因子产生异常和T淋巴细胞效应受损密切相关。有临床试验表明，从脓毒症和脓毒性休克患者中分离的外周血中的T淋巴细胞似乎向Th2偏移，这导致Th1/Th2比率不平衡。这是免疫抑制的Z重要原因之一，与高死亡率显著相关。 在一项单中心前瞻性观察性队列研究中发现，入住ICU的脓毒症患者外周血中的Th1/Th2比率明显低于没有脓毒症的患者。他们还发现，与幸存者组相比，非幸存者组外周血中的Th1 / Th2比率在败血症发作后0-7天继续下降，这与ICU相关感染和死亡率的增加显着相关。

对多发性创伤诱发脓毒症患者的外周血单核细胞进行了动态分析，证实与存活组相比，非存活组的外周血单核细胞在LPS刺激下TNF-α的产生持续减少，表明这可能是脓毒症患者预后评估的重要指标之一。如果LPS诱导的多器官功能障碍合并免疫麻痹患者的外周血单核细胞TNF-α产生低于200 pg/ml，则感染加重和继发感染的发生率显着增加。因此，单核细胞对内毒素刺激的反应性降低，作为单核细胞活化受损的直接证据，可以有效反映脓毒症患者的免疫抑制状态。

另外，共识建议脓毒症患者在免疫调节治疗期间对免疫功能如外周血淋巴细胞计数和mHLA-DR进行动态监测，以确定脓毒症免疫调节治疗的终点。