紧跟EMA,FDA的后尘，望眼欲穿的盼望着，终于盼来了。外用制剂仿制药的Q3特性研究，终于有了可以依据的明确规范。该文章新鲜出炉，接下来根据我的浅见，抛砖引玉，欢迎大家畅所欲言。在这里，我只聊流变。原文：主要适用于软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等皮肤 外用或经皮给药局部起效的化学仿制药。这里有一个关键的“或”，就包括了很多外用制剂。皮肤外用或经皮给药。原则中没有列明的药物，搽剂、洗剂、栓塞剂，贴剂（化药，中药等）。这一点可以参考EMA的枚举，EMA指南适用于局部外用、局部起效的皮肤用药品（以下简称 “皮肤用制剂”），同时也可能适用于其他药品，如耳用制剂、眼用制剂以及局部起效的阴道用制剂。再参考FDA的指导原则，开名宗义，包括了：此类药品包括基于液体和/或其他半固体制剂，适用于皮肤（包括体被和黏膜，如阴道黏膜），以下统称为局部外用药品。由于此类药品的给药途径复杂（通常为局部作用），且部分制剂可能具有复杂性，局部外用药品（外用溶液除外）被归类为复杂产品。因此，根据后面流变学测试进行的项目，个人建议软膏剂、乳膏剂、凝胶剂这三类主要参考该指导原则。其他的药物制剂可以参考该指导原则。在测定温度恒定时，牛顿流体的黏度值不随剪切速率发生变化，而非牛顿流体的表观黏度随剪切速率或剪切应力的变化而改变。本指导原则涉及的剂型基本属于非牛顿流体。应采用合适的仪器对流变行为进行研究，包括完整的流动曲线测定，以剪切应力或黏度对剪切速率作图，测试应覆盖全部相关的剪切速率范围，并在该范围内选取足够数量的数据点。如有剪切平台，需识别并确认低剪切速率下的剪切平台与高剪切速率下的剪切平台。如无法获得完整的流动曲线，应至少进行低、中、高剪切速率下的表观黏度测定。对于呈现塑性流动特性的药物，还应提供屈服应力值。这段初步判断来自FDA的移植。流动曲线很重要，关系到工艺优化。顺便提了屈服应力。黏弹性研究需提供储能模量（G’）、损耗模量（G”）、损 耗因子（tanδ）随频率变化的趋势。还应研究触变性、蠕变性。这再次强调了频率扫描，这与外用仿制药的指导原则一致，细化了参数：储能模量（G’）、损耗模量（G”）、损 耗因子（tanδ）。临时加了触变性，这是来自EMA的要求。蠕变本来就要求测试。截至目前，做了初步梳理，需要报告的项目和参数简要如下： | | | |
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| | 储能模量（G’）、损耗模量（G”）、损 耗因（tanδ） | 建议1rad/s,10rad/s,100rad/s的数据进行报告 |
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| | 应在有效期内的不同时间点（自制制剂生产日期应尽可 能接近参比制剂）考察药物的形变情况，包括表观黏度变化及对粒径分布的影响 | 从申报角度，可以考察稳定性实验过程，工艺过程，储藏过程，冻融循环过程中黏度的变化，尽可能储备更详实的测试数据，以面对发补的多样需求 |
应根据参比制剂特性（包括但不限于变异性）及自制制剂的研究数据，合理地确定 Q3 特性对比研究的批次数量及样本量。所选择的批次数量及样本量应具有足够的科学性和代表性，以保证研究结果的准确性和可靠性，从而充分支持评价结论。再次的语焉不详，囫囵吞枣。还是参考EMA吧，至少有了统一的尺度。至少3批次参比，3批次自制。12个重复。在制定 Q3 评价标准时，需通过充分的论证以确定合理的评价标准，确保标准设定的科学性。继续强调科学性，EMA或者FDA的相关文件具有很好的参照。包括接受标准定义，数据统计处理，提供了良好的范例。在开展 Q3 特性对比研究时，所有检测项目均应采用经过完整方法学验证的分析方法进行研究。申报资料中，需提供详尽的方法开发、筛选过程及完整的方法学验证数据，以证明所采用方法的专属性和可靠性。清晰的要求方法开发和验证，流变学测试的草莽时代宣告结束。在开始任何测试之前，需要多问问自己为什么？为什么选择这个转子，这个温度，这个间隙，这个时间，这个应力，这个形变？最不济，本本分分做一个本科生的毕业论文，认真开展条件优化。把整个筛选过程，富有逻辑的表达出来，一步一个脚印，清晰完整，科学审慎，最终证明方法的专属性和可靠性。专属性，这个词汇被CDE专家做了强调。我尝试进行理解。流变学是一个宏观物性的综合表征，其“专属性”并非指向单一化学成分，而是指向与产品质量、性能、稳定性及生产工艺密切相关的物理结构特性。关于流变学参数与产品性能，比如对IVRT,IVPT的影响，建议参考已发表的文献，提供更多的与原辅料，工艺温度，速度和时间相关的专属性数据支持和结论性表达。比如，黏度增加会影响透皮吸收，屈服力过大影响涂抹等。甚至，个别客户反馈，有的软膏灌装前后严重影响API在基质中的稳定性。我们也做了相关测试，流变学指标差异显著，很好的找到了问题所在。因此，这个专属性需要极大的耐心，占有和掌握更多的信息，资料，对于流变和Q1,Q2，特别是微观结构之间的关系，进行详尽的，科学的，富有逻辑的充分表述。应根据参比制剂特性（包括但不限于变异性）、自制制剂的全面对比研究及稳定性考察数据，充分表征自制制剂与参比制剂的 Q3 特性。如存在差异，需提供详细的说明和相关依据，以证明其不影响药物的质量，以及安全性与有效性。即使Q3流变学指标有差异，根据EMA或者FDA的决策树对策，也可以完成BE，但是需要对变异性和差异进行准确的，清晰的表述。*******************************************************************接下来，我司会根据客户的反馈，线上线下进行各种流变学的课程。欢迎大家关注微信，随时沟通，我只讲干货。接下来的直播课程提纲简要如下：2、流变实验设计，如何模拟外用制剂的各种应用场景？3、EMA,CDE,FDA中关于外用制剂的流变学法规解读
珩泽科技，始于2014年。基于400+客户的流变服务经验，11年+的技术支持 积累，面向药 物制剂领域多元化的测试需求，我们提供覆盖从药物研发到发补的 流变学测试服务。
我们的服务包括：
√ 流变学数据的申报
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