【文献速递】重庆医科大学张泽民院士团队通过单细胞筛选发现癌症免疫治疗新靶点

肿瘤免疫治疗面临的核心挑战在于肿瘤对治疗不敏感，这与肿瘤微环境中富含具有免疫抑制功能的癌症相关成纤维细胞（CAFs）密切相关。然而，CAFs具有高度异质性和状态高度可塑性的特征。如何精准将其从促瘤状态重编程为抗瘤状态，一直是领域内悬而未决的难题。

图1. 实验流程图

该研究融合计算生物学与高通量功能筛选，探究成纤维细胞靶点。团队首先通过整合多组学临床数据，计算筛选出54个潜在关键基因。与此同时，研究团队建立患者来源成纤维细胞库，并利用CRISPRi/a Perturb-seq技术进行功能性筛选，首次在患者来源的CAFs中系统绘制了基因型—表型的因果调控网络。研究发现，I型干扰素响应程序与肌成纤维细胞活化程序存在关键拮抗关系，而ADAM12是调控此平衡的核心枢纽。靶向ADAM12可有效激活CAF的抗肿瘤干扰素响应，重塑微环境结构。实验证明，这一策略在多种小鼠模型中显著抑制肿瘤生长、增强CD8+T细胞浸润与功能；联合PD-L1阻断疗法，在耐药模型中展现出协同增效作用。

该研究构建了从靶点发现到机制验证的完整范式，揭示了CAFs可被干预的重编程途径，发现了ADAM12这一在正常组织中表达极低、兼具高效性与潜在安全性的新型治疗靶点，为克服免疫治疗耐药、特别是改造“冷肿瘤”微环境提供了全新的策略与希望。

图2. H 接种原位肺癌（Orthotopic Lewis lung carcinoma）15 天后，小鼠接受腹腔注射荧光素酶底物 10 分钟后，处死小鼠解剖肺部，使用博鹭腾 AniView 多模式动物活体成像系统进行体外肿瘤负荷定量