盘点！分子互作“金标准” Biacore在CNS文章中的使用（上）

2025-03-14 18:15:13 36阅读次数

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Cell、Nature、Science——这三大世界级顶刊通常被合称为“CNS”，百余年来始终是全球科研界公认的“金字塔尖”，承载着改写人类认知的突破性发现。CNS顶刊论文集聚创新性，重要性，严谨性和广泛影响力，往往凝聚着研究团队的数年心血。

在生物研究领域，分子互作技术是一项重要技术手段，而作为分子互作“金标准”，Biacore凭借其严谨的实验设计，稳定的数据产出，可靠的数据质量，多年来一直是顶刊文章中选择最多的分子互作技术品牌。

2024年，CNS正刊发表的文章中使用Biacore数据的共有四十余篇，而中国学者发表的文章近三分之一！

研究涉及超强可逆结合的小分子药物（亲和力61 pM），共价结合的放射性药物，“中医药献给世界的一份礼物”——青蒿素，蛋白质设计，PROTAC/分子胶水（四组分同时检测），基因进化，病毒进化，HIV疫苗等各个大热领域。

接下来，Biacore团队将用两期为大家进行“年度盘点”！今天，首先介绍药物开发方向的内容。

抗体篇

2024年，再生元制药公司，维瑞生物技术公司，华盛顿大学，Humabs生物医学公司，牛津大学，寻百会生物等单位在Nature或Cell正刊发表了4篇抗体药物开发的成果^1-4。

其中再生元制药于9月在Nature发表的文章中，报告了一项针对超过70万人的遗传分析，发现NPR1基因编码变体的终生暴露与血压变化和心力衰竭风险相关，并开发了靶向膜结合鸟苷酸环化酶受体NPR1的研究性单克隆激动剂抗体REGN5381¹。

文章除了使用Biacore检测抗体与靶点的结合动力学外，同样使用Biacore检测了抗体对NPR1蛋白-ANP结合的影响：

通过捕获His- NPR1，先进样REGN5381/阴参抗体/ANP，再进样ANP；

根据第二次进样的ANP的信号，判断REGN5381不会阻断 ANP 与 NPR1 的结合。

图1：使用Biacore检测REGN5381:NPR1:ANP三元复合物的结合

小分子篇

包括分子胶水等新型化合物药物开发的文章共有十余篇，涵盖肿瘤，病毒，抑郁症，纤维化等多个研究方向，而青蒿素在两篇文章中分别出镜。

青蒿素之一：

6月，复旦大学/重庆医科大学/中国药科大学等单位在Science上联合发表了靶向lon肽酶1（LONP1）的药物开发成果，发现青蒿素类衍生物可以通过LONP1并增强LONP1与CYP11A1的相互作用，显著改善多囊卵巢综合征（PCOS）的疾病表型⁵。

研究人员用Biacore验证了三种青蒿素衍生物ATM，SM934和ATS与LOPN1催化活性域的结合。

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青蒿素之二：

无独有偶，12月，斯坦福大学医学院等单位在Cell发表的研究成果，发现青蒿素ART具有潜在的抗纤维化作用⁶。

研究团队开发了一个整合人类诱导性多能干细胞（iPSC）、3D工程化心脏组织和动物模型的药物筛选平台，利用iPSC衍生的心脏成纤维细胞（CF）进行高通量筛选，最终，青蒿素ART被确定为具有潜力的抗纤维化药物。

文中使用Biacore并借助捕获法的形式，对筛选得到的药物与靶点蛋白MD2之间的结合特征进行了检测分析。

图2：Biacore检测高通量筛选得到ART与靶点蛋白MD2的亲和力表征结果

超强亲和力，非共价小分子抑制剂：

10月，洛克菲勒大学在Nature在线发表的研究成果中，针对SARS-CoV-2的NSP14 RNA帽甲基转移酶（MTase）开发了一种新型非共价小分子抑制剂TDI-015051，其亲和力(KD) 达到 61 pM，对 SARS-CoV-2 NSP14 MTase 具有强大的抑制作用，并显示出良好的体内活性⁷。

文中使用Biacore分别检测了NSP14与产物SAH的结合，以及TDI-015051与NSP14-SAH复合物的亲和力。

图3：在buffer中补充10 uM SAH以检测TDI-015051与NSP14-SAH复合物的亲和力

靶向共价放射性药物：

北京大学刘志博团队5月在Nature发表的研究成果中，基于现代共价药物分子工程发展了一类新型药物形式，靶向共价放射性药物（Covalent Targeted Radioligand, CTR），并使用Biacore检测共价药物分子与靶点的亲和力/动力学⁸。

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? 分子胶水/PROTAC

分子胶水：

7月，诺华生物医学研究中心在Science上发表了镰状细胞贫血症 (SCD)的药物开发成果。文中报道了dWIZ-1和dWIZ-2两种新型小分子化合物，它们能够有效诱导胎儿血红蛋白（HbF）的表达，从而治疗镰状细胞贫血症（SCD）⁹。

研究人员在SA chip上验证了分子胶四元复合物的形成：

将DDB1:CRBN复合物固定到SA芯片表面，随后dWIZ-1（5 uM）与WIZ蛋白（浓度梯度）混合进样；

拟合得到WIZ（ZF7）与DDB1:CRBN:dWIZ-1复合物的亲和力为3.5 uM。

图4：使用Biacore检测四元复合物的形成

PROTAC：

9月，邓迪大学在Science上发表靶向KRAS的药物研发成果，开发了一种蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的药物ACBI3，它能够有效降解13种最常见的致癌KRAS突变体¹⁰。

研究中用Biacore测定了ACBI3及其前体化合物与KRAS靶点的结合，以及药物分子与泛素连接酶VCB:KRAS:GDP四元复合物的结合。

值得一提的是，文中使用Biacore的动力学数据进行了半衰期的换算。

图5：SPR检测药物与靶点的结合以及四元复合物的形成

? 多肽GLP-1类似物

5月，诺华在Nature发表的文章报导了一种新型药物GLP-1–MK-801，它结合了两种作用：GLP-1 受体激动剂和 NMDA 受体拮抗剂¹¹。

文中使用Biacore X100，检测了GLP-1–MK-801与人血清白蛋白HSA的结合，来评估药物的代谢动力学。

图6：使用Biacore检测多肽药物与HSA的结合

蛋白质设计篇

华盛顿大学2024年诺奖得主David Baker团队，瑞士洛桑理工学院和瑞士生物信息学研究所在CNS正刊上发表了四篇蛋白质设计的研究论文，包括使用计算机蛋白质设计的方法开发小蛋白等药物分子及将膜蛋白靶点设计成可溶于水的膜蛋白类似物^12-15。

12月，David Baker团队在Science上发表了靶向肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的小蛋白药物设计，文中用Biacore特有的单循环动力学检测了大量的药靶的结合数据¹²。

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从传承千年的中医药到AI设计药物分子，药物研发的技术经历了多次跨时代的进化，药物分子的形式也多次迭代创新，为人类生命健康发挥着不可磨灭的作用。

Biacore将继续以高质量的、真实可靠的数据，成为广大科研工作者的得力帮手，攻克更多药物开发难关，For a better life！

下期我们将继续分享

2024 CNS “金字塔尖”& Biacore“金标准”中

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参考文献

1.Dunn, Michael E et al. “Agonist antibody to guanylate cyclase receptor NPR1 regulates vascular tone.” Nature vol. 633,8030 (2024): 654-661. doi:10.1038/s41586-024-07903-1

2.Li, Yulong et al. “IGSF8 is an innate immune checkpoint and cancer immunotherapy target.” Cell vol. 187,11 (2024): 2703-2716.e23. doi:10.1016/j.cell.2024.03.039

3.Barrett, Jordan R et al. “Analysis of the diverse antigenic landscape of the malaria protein RH5 identifies a potent vaccine-induced human public antibody clonotype.” Cell vol. 187,18 (2024): 4964-4980.e21. doi:10.1016/j.cell.2024.06.015

4.Rosen, Laura E et al. “A potent pan-sarbecovirus neutralizing antibody resilient to epitope diversification.” Cell vol. 187,25 (2024): 7196-7213.e26. doi:10.1016/j.cell.2024.09.026

5.Liu, Yang et al. “Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction.” Science (New York, N.Y.) vol. 384,6701 (2024): eadk5382. doi:10.1126/science.adk5382

6.Zhang, Hao et al. “Multiscale drug screening for cardiac fibrosis identifies MD2 as a therapeutic target.” Cell vol. 187,25 (2024): 7143-7163.e22. doi:10.1016/j.cell.2024.09.034

7.Meyer, Cindy et al. “Small-molecule inhibition of SARS-CoV-2 NSP14 RNA cap methyltransferase.” Nature vol. 637,8048 (2025): 1178-1185. doi:10.1038/s41586-024-08320-0

8.Cui, Xi-Yang et al. “Covalent targeted radioligands potentiate radionuclide therapy.” Nature vol. 630,8015 (2024): 206-213. doi:10.1038/s41586-024-07461-6

9.Ting, Pamela Y et al. “A molecular glue degrader of the WIZ transcription factor for fetal hemoglobin induction.” Science (New York, N.Y.) vol. 385,6704 (2024): 91-99. doi:10.1126/science.adk6129

10.Popow, Johannes et al. “Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders.” Science (New York, N.Y.) vol. 385,6715 (2024): 1338-1347. doi:10.1126/science.adm8684

11.Petersen, Jonas et al. “GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment.” Nature vol. 629,8014 (2024): 1133-1141. doi:10.1038/s41586-024-07419-8

12.Gl?gl, Matthias et al. “Target-conditioned diffusion generates potent TNFR superfamily antagonists and agonists.” Science (New York, N.Y.) vol. 386,6726 (2024): 1154-1161. doi:10.1126/science.adp1779

13.An, Linna et al. “Binding and sensing diverse small molecules using shape-complementary pseudocycles.” Science (New York, N.Y.) vol. 385,6706 (2024): 276-282. doi:10.1126/science.adn3780

14.Goverde, Casper A et al. “Computational design of soluble and functional membrane protein analogues.” Nature vol. 631,8020 (2024): 449-458. doi:10.1038/s41586-024-07601-y

15.Berger, Stephanie et al. “Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins.” Cell vol. 187,16 (2024): 4305-4317.e18. doi:10.1016/j.cell.2024.05.052