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康宁认证实验室:方法学、全合成及工业相关靶标制备的典型实例综述

来源:康宁反应器技术有限公司 更新时间:2025-07-09 10:00:21 阅读量:138
导读:康宁认证实验室:方法学、全合成及工业相关靶标制备的典型实例综述

研究背景

“Phosphorus mirabilis”,拉丁语意为“奇迹般的光明使者”,这是1669年德国商人Brand在寻找点金石时偶然发现的白色发光物质——的最初称谓。

磷,这个与氮同族的非金属元素,不仅是构成生命(如DNA, RNA, ATP及细胞膜磷脂)不可或缺的核心元素,其衍生物更是在现代化学工业中扮演着举足轻重的角色,比如:

  • 农用化学品:约95%的磷用于生产化肥,支撑着全球农业。但磷矿石的不可再生性也引发了对“磷峰值”和可持续利用的深切关注。

  • 医药与材料:从抗HIV药物、骨质疏松治疗剂到高血压药物,再到著名的Wittig烯化、Arbuzov反应、Staudinger反应、Mitsunobu反应等经典反应的试剂,以及各种有机金属配合物的配体,有机磷化合物的身影无处不在。

图 1多种具有研究价值的天然与合成有机磷化合物化学结构

康宁欧洲认证实验室,来自比利时列日大学 Jean-Christophe M. Monbaliu 教授团队在 European Journal of Organic Chemistry 上发表了一篇题为 "Continuous Flow Organophosphorus Chemistry" 的重要综述 (Very Important Paper),系统总结了连续流动有机磷化学的最新进展。

小编从众多案例中精挑细选,整理出一些经典案例,期待与大家共同分享与交流。今天为大家介绍第一篇章:有机磷化合物的连续流动合成。

有机磷化合物的连续流动合成


01

水解、酯交换与磷酸化反应

非酶促磷酸化:POCl3作为磷酸化试剂,在流动条件下从头合成核苷酸和脱氧核苷酸,反应时间从数小时缩短至30分钟内,且无需低温。

图2采用磷酰氯作为磷酸化试剂,从核苷起始制备天然与非天然核苷酸的两步连续流工艺


02

从P(III)到P(V)化合物的转化

Michaelis-Arbuzov反应:虽然经典,但流动应用不多。微波辅助流动技术用于卤代烷基膦酸酯的合成,产量可达250g。无溶剂条件下,碘代物作为烷基化试剂,反应时间从数十分钟到数小时不等,转化率高。

图3一种微波辅助连续流工艺用于250克级卤代烷基膦酸酯的合成

重排反应:[2,3]-σ迁移重排结合后续环化,在流动条件下安全高效地合成了吡咯并[1,2-α]喹啉类化合物。

图4基于[1,5]-σ迁移重排反应的吡咯并[1,2-α]喹啉类化合物的连续流合成

酸催化的α-二羰基化合物与三烷基亚磷酸酯反应,通过Phospha-Brook重排,在极短停留时间(数秒)内得到α-膦酰氧基酮,并利用紧凑型反应模块(CRP)实现克级/小时的生产。

图5 (a) 连续流条件下酸催化合成α-膦酰氧基酮类化合物 (b) 通过[1,2]-膦布鲁克重排反应生成α-膦酰氧基酮产物的 proposed 反应机制。


03

P-H插入反应

Aza-Pudovik和Kabachnik-Fields反应:用于合成α-氨基膦酸酯。早期微反应器工作、VFDs介导的亚胺合成与Aza-Pudovik串联反应、以及微波辅助流动的Kabachnik-Fields三组分反应均有报道,后者对芳香胺效果好,脂肪胺则需先制备亚胺再进行Aza-Pudovik反应。

图6 (a) 采用连续流条件实施三组分Kabachnik–Fields偶联反应制备α-芳基-α-氨基膦酸酯

(b) 在乙醇溶剂中通过连续流条件下的双组分aza-Pudovik反应制备α-芳基-α-氨基膦酸酯

卡宾插入:流动条件下原位生成不稳定的重氮酯,并立即用于与H-膦酸酯的P-H插入反应,得到α-膦酰基羧酸酯。

图7通过重氮衍生物中间体制备α-膦酰基羧酸酯的半连续流工艺

04

其他杂项反应

Hetero Diels-Alder反应:膦酰基二烯与亚硝基亲二烯体在流动条件下环加成构建3,6-二氢-1,2-噁嗪骨架。

图8采用连续流技术通过杂原子Diels-Alder反应制备含1-膦酸酯基团的3,6-二氢-1,2-氧嗪骨架

异构化反应:BASF专利报道了烯烃型鏻盐在流动条件下的异构化。

图9巴斯夫专利的膦盐连续流动异构化

格氏反应:流动条件下,次膦酸硫酯与格氏试剂及醛反应,高效合成酞内酯的次膦酸酯类似物,反应时间从75分钟缩短至40秒。

图10利用格氏试剂通过连续流工艺制备苯酞类膦酸酯类似物

小结

  • 连续流动化学作为化学工程与化学交叉领域的新兴技术,利用狭窄通道(通常为亚毫米级尺寸)的固有特性制备高附加值化合物。

  • 连续流动化学是涵盖多种辅助装置、流动反应器及相关技术的总称,定义为在微流体或中流体反应器中以连续方式进行反应。它深刻改变了化学家在实验室及生产规模上思考和开展实验的方式。

  • 近十年来,传统的玻璃圆底烧瓶(即“间歇反应器”)已不再是进行实验的唯一事实标准选择:化学工具箱现已包含多种连续流动反应器及相关技术。

  • 这种更为多样化的工具显著拓宽了日常实验的可能性。十年前无法实现的反应条件,或因日益严格法规而被禁止的条件,如今已在研发实验室或生产中常规应用。

参考文献:Eur. J. Org. Chem., 2020: 5236-5277. doi:10.1002/ejoc.202000430


精彩继续,敬请持续关注:

第二篇章:有机磷试剂介导的连续流动反应







本质安全连续流技术之政策指南?


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