【名家案例】安全、高效、低成本脱氧氟化试剂的连续流合成

SF₄连续氟化反应系统

在SF₄连续氟化反应装置中，SF₄和N₂两路气体物料通过气体钢瓶连接质量流量计精确控制，底物、碱和溶剂等液体物料通过注射泵进料，物料在T形接头中混合并在加热的管道中反应，反应液经过在线核磁的流动样品池进行实时核磁监测。

与间歇式高压反应釜相比，该装置的显著特点是:

• 气液两相物料在通过装有疏水膜的分离器在线分离;

• 液相物料取样时通过氢氧化钠水溶液淬灭;

• 气相物料通过装有氢氧化钠水溶液的洗气瓶吸收;

• 反应体系封闭，可以防止SF4潮解引起的腐蚀问题。

SF₄应用于连续脱氧氟化反应

作者首先以苯乙醇为底物对脱氧氟化过程进行了研究，测试了不同的溶剂、原料浓度、反应温度、SF₄和碱的当量、反应停留时间对反应的影响。

在50℃、4.6分钟反应停留时间、1当量SF4条件下，产物的分离收率可达83%。

在优选工艺条件下，作者对不同的醇羟基底物进行了脱氧氟化反应的研究。

上图中产物（2i~2l）的高分离收率表明该氟化工艺对Cbz、Bz、Boc等保护基有很好的化学兼容性。以L-1r（L-乳酸甲酯）为反应底物，经氟化之后可以得到高纯度的产物D-2r，分离收率81%，ee值99%，表明了该脱氧氟化工艺是构型翻转的S_N2过程。

以不同的醛为底物进行脱氧氟化之后得到二氟代产物，带有给电子基团的芳醛底物（4-甲氧基苯甲醛）可以得到定量收率的产物。

以不同的羧酸为底物进行脱氧氟化之后得到酰氟产物，带有给电子基团的羧酸底物均可以得到很高收率的产物。

桌上核磁对氟化反应进行在线监测

桌上型核磁被用于该脱氧氟化工艺的在线监测，带有压力的反应混合物经过核磁内部的PFA流动样品池进行核磁分析。

a）为氟化试剂SF₄和内标物三氟甲苯在溶剂中的氟谱以及底物3a（苯丙醛）经脱氧氟化所得反应液的氟谱对比图；

b）为不通反应条件下核磁在线监测与气相色谱离线检测的对比图；

c)  对应图b中不同的反应条件。