连续流“光速”合成：苯并三嗪-4(3H)-酮的绿色高效合成

来源：康宁反应器技术有限公司分类：应用方案

2024-11-12 09:30:12 83阅读次数

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研究背景

苯并三嗪-4(3H)酮作为一种具有生物活性的杂环骨架，在药物合成中占据重要地位，被广泛应用于麻醉剂、抗抑郁药和农用化学品等领域。然而，传统合成方法常涉及爆炸性重氮盐和有毒试剂，存在安全隐患和环境问题。

为解决这一问题，爱尔兰都柏林大学学院的Baumann团队开发了一种新型合成方法。他们利用连续流技术，使非环状芳基三嗪前体在可见光（420nm）照射下发生光环化反应。这一过程无需添加任何光催化剂或添加剂，仅需10分钟即可获得优异的产率。

这种新方法不仅提高了合成效率，还避免了传统方法中危险和有毒试剂的使用，为苯并三嗪-4(3H)酮的绿色合成提供了新的途径。

苯并三嗪-4(3H)-酮的传统合成策略：

方案a):最常见的方法是利用2-氨基苯甲酰胺或甲氨基苯甲酸进行重氮化，以及在此基础上改进工艺条件，使用硝基甲烷或叔丁基亚硝酸盐作为氮源；

方案b):报道了一种钯催化的环化反应，将1,3-二芳基三氮烯转化为苯并三嗪-4(3H)-酮；

方案c):报道了3-氨基吲哚唑的氧化重排；

方案d):报道了苯甲酰胺与亚硝氧化物在仲丁基锂的作用下进行的氧化还原环化反应；

直接光化学方法：

上述合成目标杂环的方法均存在一定的局限性。Baumann团队致力于开发一种温和且环保、易于规模化生产且对用户及环境均友好的连续流光化学方法（方案e），以制取苯并三嗪-4(3H)-酮，同时也涵盖3-位带有取代基的衍生物。该方法的目标是为这些重要的杂环骨架提供一种稳定可靠的合成途径

研究过程

光化学实验过程：

^a反应条件：除另有说明，所有反应均在相应溶剂中以0.3mmol的量级进行(22~25℃均相溶液)，反应时间10min(流速1mL/min)，使用对应波长50W高功率的LED光源照射，体系压力3bar；^bqNMR收率通过内标法计算得来(内标物1,3,5-三甲氧基苯)；^c88%分离收率(0.91mmol规模下)；^d5min停留时间(2mL/min)。

1)底物1a优化：底物1a在工艺条件优化过程中用作研究模板，使用365nm LED光源，流速1mL/min，经过优化，可获得定量收率的产品2a；

2)溶剂挑战：MeCN/H2O(entry 4)和MeOH/DCM(entry 7)组合溶剂体系条件下得到了几乎定量的收率，而单一MeOH(entry 3)体系由于其会在反应结束阶段产生沉淀而不予考虑；

3)可见光替代UV光：作者发现还可以通过使用可见光（420nm，entry 8）来替代UV光进行反应。实验结果显示，仅在10分钟内就实现了完全转化，这大大缩短了反应时间；

4)副产物处理：N-甲基乙酰胺是该反应的唯一副产物，可通过萃取手段后处理除去，在200mg(0.91mmol)实验规模下获得了88%的分离收率(entry 8)；

5)紫光触发反应：最后，在遮光下尝试该反应，未发现任何转化；在无光照射但加热(50&100℃)条件下同样也是没反应，从而证明了紫光触发该反应的必要性。

光化学底物拓展研究：

在优化条件下，探索了底物范围，重点关注芳基取代和在3-位引入不同基团。

如Scheme 2所示，各种取代基在芳环上均可耐受，以优异的收率获得目标产物(2b~2e)。还测试了仲酰胺与不同芳基取代基的组合作为起始材料，并高收率地获得相对应的苯并三氮嗪-4(3H)-酮产品(75~97%)。

其中产物2n的分子结构通过X射线单晶衍射法证实，清晰地显示了生成的苯并三嗪-4(3H)-酮的骨架。

这一有趣的化学转化的反应机理如Scheme 3所示：

选定的底物(1b&1c)的X射线结构表明酰胺N-H与三嗪基团的一个氮原子之间存在氢键，从而形成一个稳定的六元环，在光照射下，氢键被打破，羰基的双自由基特性使得环状过渡态Int-1完成了关键的[1,5]-氢迁移。这一过程类似于经典Norrish Ⅱ型反应的γ-H转移，并导致新N-N键的形成以及乙酰胺基团的裂解。

工艺规模和稳健性研究：

最后，作者对其开发的连续流工艺进行了克级规模的验证实验，并成功地完成了1g(4.18mmol)的底物1b(Scheme 5)的光化学转化。

尽管分离收率(85%)与小试相比略低，但是合成效率和通量都非常高。并且这一连续流工艺的“绿色化学”特性使其相较于其他已报道的工艺方法要更具吸引力。

该方案具备如下明显的优势：

不需要添加剂或光催化剂，绿色化学特性显著优于其他合成路线；
反应快速，通过可见光常温下实现化学转化；
采用连续流光化学反应器，提供工艺安全性、稳健性和可规模化；
通过简单的结晶即可实现产品的分离纯化，N-甲基乙酰胺是唯一的副产物。

研究总结：

通过连续流光化学反应可以高效地合成苯并三嗪-4(3H)-酮，不需要添加剂或光催化剂。
连续流光化学反应器合成方案具有良好的规模化潜力和绿色化学优势。
不同的溶剂和光源条件对反应有显著影响，其中可见光照射是必要条件。
连续流光介导技术是一种创新的化学合成方法，它在连续流反应体系中利用光作为媒介，结合连续流技术的高效传质、传热和反应控制优势，以及光介导反应的速度快、选择性好特点，为化学合成开辟了新的道路。