药学前沿|浙江中医药大学杨旸团队在洛索洛芬钠热熔胶贴剂与参比制剂体内外质量一致性评价研究进展

摘要

目的：评价洛索洛芬钠贴剂自制制剂与参比制剂的体内外质量一致性。

方法：体外评价比较两种制剂的初黏力、体外释放及体外透皮特性；初黏力采用滚球法测定，体外释放与体外透皮采用Franz扩散池法；同时开展药代动力学生物等效性试验，检测最大血浆药物浓度（Cmax）、药时曲线下面积（AUC0-t）及AUC0-∞，计算几何均值比90%置信区间，判定生物等效性。

结果：自制制剂与参比制剂的初黏力、体外释放、体外透皮特性均一致；洛索洛芬的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的90%置信区间分别为101.59%（97.70%，105.63%）、100.67%（96.51%，105.01%）、100.40%（96.37%，104.60%）；反式-OH代谢产物对应参数90%置信区间分别为101.55%（97.72%，105.53%）、101.79%（97.63%，106.13%）、101.43%（97.42%，105.61%），均在80%~125%等效范围内。

结论：洛索洛芬钠贴剂自制制剂与参比制剂体内外质量一致。

实验材料与仪器

主要仪器

液相色谱仪、初黏性测定仪、透皮扩散试验仪、ASCH VAPOSCAN经皮水分流失测量仪

主要药品与试剂

参比制剂：洛索洛芬钠贴剂（第一三共株式会社，100 mg/贴，10 cm×14 cm）

自制制剂：洛索洛芬钠贴剂（100 mg/贴，10 cm×14 cm）

洛索洛芬钠对照品、反式羟基洛索洛芬对照品、洛索洛芬-d4内标、trans-OH洛索洛芬13C-d3内标、巴马小香猪背部离体皮肤（雄性，30日龄）

实验过程

1.初黏力测定

按《中国药典（2020年版）》四部通则0952第一法滚球法，将贴剂固定于30°斜面，记录阻止钢球滚落的最大球编号，自制制剂28号球、参比制剂27号球，初黏力相近。

2.体外释放试验

采用直立式Franz扩散池，1 μm聚醚砜膜，释放介质为生理盐水，温度（32±0.5）℃，转速400 r/min，于16 h取样，HPLC法测定；计算单位面积累积释放量，对时间平方根回归得释放速率，两制剂释放速率比值90%置信区间94.40%100.50%，符合75.00%~133.33%标准，体外释放一致。

3.体外透皮试验

Franz扩散池以巴马香猪皮肤分隔，接收液为pH7.4磷酸盐缓冲液（含0.01%硫酸庆大霉素），温度（32±0.5）℃，424 h取样；测定渗透速率Jmax、24 h总累积渗透量AMT24h，两参数90%置信区间均在80.00%125.00%，体外透皮特性一致。

ASCH VAPOSCAN经皮水分流失测量仪

测量离体巴马香猪皮TEWL值

4.生物等效性研究

采用单中心、随机、开放、单剂量、两制剂、两周期、两交叉设计，纳入52例健康受试者，贴敷于腰背部24 h，按时间点采血；LC-MS/MS法测定血浆中洛索洛芬及trans-OH代谢产物浓度，非房室模型计算药动学参数，所有参数90%置信区间均落在80%~125%等效范围，判定生物等效。

实验结论

洛索洛芬钠贴剂自制制剂与参比制剂的初黏力、体外释放、体外透皮特性一致；人体生物等效性试验中，洛索洛芬及其反式-OH代谢产物的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值比90%置信区间均在80%~125%等效范围内，两种制剂体内外质量一致。

参考文献

1：张兴贤,胡克斌,周敦峰,等.洛索洛芬钠的合成新方法研究[J].中国药物化学杂志,2010,20(1):25-28. DOI：https://doi.org/10.16438/j.issn.1005-0108.2010.01.005

2：Sugimoto M,Kojima T,Asami M,et al.Inhibition of prostaglandin production in the inflammatory tissue by loxoprofen-Na,an antiinflammatory prodrug[J].Biochem Pharmacol,1991,42(12):2363-2368. DOI：https://doi.org/10.1016/0006-2952(91)90242-W