H.E.L自动平行合成 PolyBLOCK--FTIR应用

索托拉西布（Sotorasib）是第一个获批的KRAS G12C共价抑制剂，其分子骨架中的联芳基结构单元是靶向结合活性的关键 pharmacophore，该单元通常通过Suzuki-Miyaura交叉偶联反应构建。此步骤涉及大位阻杂芳基卤化物（如氯代喹唑啉或吲哚衍生物）与含氟芳基硼酸酯在钯-膦配体催化下的C–C键形成。由于杂环底物对钯催化剂的潜在毒化作用、反应通常在高温（80–110 °C）下进行且伴随强放热（氧化加成与转金属化步骤），加之硼酸酯在高温碱性条件下的脱硼副反应，使得该偶联步骤成为索托拉西布商业化生产中的关键工艺瓶颈与主要热安全风险点。

研究通过详细的实验和理论分析，揭示了反应的活性催化物种和速率决定步骤，并通过改变碱（从KOAc到K2CO3）显著改善了工艺效率。通过原位红外光谱（IR）连续监测反应进程，分析各组分对反应速率的影响。实时监测反应进程，记录反应物和产物的浓度变化。改变碱从KOAc到K2CO3，不仅改变了速率决定步骤，还改变了金属化路径，从而显著提高了反应的选择性和效率。通过动力学模型优化了反应条件，减少了Pd催化剂和硼氧烷的用量，提高了工艺的经济性和可持续性。基于对反应机制的理解，实现了工艺的改进，包括降低催化剂用量、减少硼氧烷用量、消除缓慢添加试剂的需求，并扩大了操作温度范围。

H.E.L PolyBlock自动平行合成平台：

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--模块化配置

--内置磁力搅拌和机械搅拌配置

--温度范围 -40-230℃

--反应区之间的温差高达 100℃

--4 个独立的反应区

• 每个反应区可接受直径85mm , 深65mm得反应容器
• 反应器最大容积500ml, 可兼容高、低压反应器

--8 个独立的反应区

• 每个反应区可接受直径48mm, 深58mm的反应器
• 反应器最大容积200ml(低压), 50ml(高压)

--自动记录温度、压力、搅拌、pH、浊度等

Bruker FT-MIR中红外过程光谱仪：

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--中红外光源，光谱范围 7,500 - 750 cm-1，光谱分辨率 优于1 cm-1

--采用KBr分束器

--液氮-MCT或闭路 MCT检测器

--用于适配红外光纤探头，如 ATR（金刚石） 探头

--信噪比（S/N） ＞1,200:1（峰峰值，1,000-900 cm-1区间，4 cm-1分辨率，10次扫描，具体数值因附件配置而异）

--波数重复性 优于0.04 cm-1@1,554.35 cm-1（100个光谱的标准偏差）

--波数精度 优于0.05 cm-1@1,554.35 cm-1

--测量速度 ＞250次扫描/分钟（8 cm-1分辨率条件下）