【Z新综述】点击反应中的流动化学Ⅰ

Barry Sharpless、Morten Meldal和Carolyn Bertozzi教授因其在 “点击反应” 方面的开创性工作及其对生物正交变换的扩展而于2022年获得诺贝尔化学奖。

毫无疑问，Z重要的点击反应类型是铜催化的叠氮化物和炔烃之间的[3+2]环加成，通常被称为Huisgen环加成。随着Sharpless奠定了点击化学的基本原理，很明显，Huisgen环加成完全符合点击反应的标准。

Huisgen环加成是合成三唑类化合物的重要方法。药物发现三唑类化合物在生物活性分子中是普遍存在的。到目前为止，三唑在药物化学、材料科学、超分子化学、生物偶联和组合化学技术中发挥着重要作用。

快速方便地构建1,2,3-三唑环为合成化学开辟了新的途径，具有重要意义。与传统的批处理方案相比，连续流技术具有几个优点：

• 如更精确的温度控制；

• 更快地达到所需温度；

• 改进的混合；

• 更高的催化剂与底物比率；

• 更快的催化剂和参数筛选。

在这篇综述中，作者概述了在连续流反应器系统中进行的不同类型的点击反应，并强调这项技术如何为传统的间歇反应提供更优选的替代方案。

Kupracz等人发表了一种独特的多步合成叠氮化乙烯的方法，随后在连续流动条件下进行Huisgen环加成。尽管乙烯基叠氮化物的批量合成已有50年的历史，但它使用了叠氮化碘（IN3），这是一种在一氯化碘（ICl）和叠氮化钠反应中形成的高爆炸性试剂。

因此，Kupracz的团队开发了一种更安全的等效试剂，并通过将合成转移到流动化学系统来减轻风险（Scheme 5）。

对于连续流动实验，使用DBU的聚合物结合变体，将其装载在与之前使用的玻璃管类似的玻璃管中。为了避免10的分离，将两个流动反应器连接成叠缩系统，直接产生叠氮化乙烯11，总产率在42%和91%之间。

在掌握Z佳条件的情况下，他们使用先前合成的叠氮化乙烯11以中等至良好的产率（39?78%）获得了12种不同N-乙烯基取代的三唑（16a?l）的化合物库。

2012年，Tu及其同事在亚微通道反应器系统中（带有定制压电换能器模块的铜盒式反应器）应用超声波处理后，观察到Huisgen环加成的加速。

• 烷基叠氮化物的合成是在原位进行的，类似于Bogdan早期的工作；

• 通过改变停留时间、温度、超声强度和超声处理时间来优化该反应步骤；

• 合成了四个化合物库，由所有36个化合物（19）组成（两个用超声处理，另两个不用超声处理），以证明超声处理的效率。

在发表了他们在铜管中进行的第一个实验后不久，Bogdan等人继续研究连续流中的Huisgen环加成，旨在构建具有类药物功能的12?22元大环（Scheme 8）。

大环合成通常需要高度稀释的溶液，他们工作的一个有趣方面是，流动实验不需要高度稀释的溶液。这是连续流动中产生大环的闭环反应的第一个文献例子。

在掌握Z佳条件的情况下，他们使用先前合成的叠氮化乙烯11以中等至良好的产率（39?78%）获得了12种不同N-乙烯基取代的三唑（16a?l）的化合物库。