用户文章｜《Redox Biology》Phactr4 调控慢性应激相关氧化应激与行为障碍的分子机制

山东大学基础医学院于书彦教授团队在Redox Biology期刊（影响因子11.9）发表研究论文“Phactr4 promotes oxidative stress and behavioral disorder caused by chronic stress via regulating PP1/GSK3-β pathway”。该研究以慢性应激诱导的抑郁样小鼠模型为基础，系统揭示了Phactr4–PP1–GSK3β信号通路在脑氧化应激失衡及抑郁样行为发生中的关键作用，并进一步阐明了运动干预通过调控该通路缓解氧化应激和行为障碍的分子机制。在本研究中，研究团队对海马齿状回（DG）区域的多种免疫荧光及组织切片成像进行了系统分析，S3000超快三维荧光成像系统为高通量、高一致性的脑区成像与定量分析提供了关键技术支持。

抑郁症是一类高度致残的精神障碍，其发生机制涉及神经递质失衡、下丘脑–垂体–肾上腺轴紊乱、神经炎症以及氧化应激等多种病理过程。近年来，越来越多的研究表明，脑内氧化应激失衡在抑郁症的发生和进展中具有重要作用。

慢性应激可导致活性氧（ROS）在特定脑区异常积累，诱发脂质过氧化、DNA 损伤及神经元功能受损，进而影响情绪和行为调控。然而，调控氧化应激的关键分子及其上游信号通路仍有待系统阐明。Phactr 家族蛋白是一类脑内高表达的蛋白磷酸酶调控因子，其中 Phactr4 既可结合蛋白磷酸酶 1（PP1），又参与细胞骨架调控，但其在慢性应激及抑郁相关氧化应激中的作用尚不清楚。本研究围绕 Phactr4 的功能展开，系统解析其在慢性应激诱导的脑氧化应激及行为异常中的作用机制。

研究团队采用慢性束缚应激（CRS）构建抑郁样小鼠模型，并通过糖水偏好实验、强迫游泳实验、旷场实验和高架十字迷宫等行为学手段评估抑郁样和焦虑样行为变化。在分子与细胞层面，研究结合了蛋白质组学分析、免疫荧光染色、Western blot、共免疫沉淀（CoIP）等技术，系统分析Phactr4及其下游信号分子的表达与相互作用。同时，通过AAV介导的基因敲低、药理学干预以及PC12细胞体外模型，进一步验证Phactr4–PP1–GSK3β通路在氧化应激调控中的功能。

图2. CRS诱导Phactr4在海马DG区域表达上调并与PP1相互作用

图4：敲低Phactr4改善抑郁样行为并减轻海马DG区域氧化应激

 图5. PP1/GSK3β通路在Phactr4介导的氧化应激和行为调控中的作用

3.6 运动干预通过抑制 Phactr4 通路缓解氧化应激

在CRS模型中引入跑台运动干预后，小鼠抑郁样和焦虑样行为明显缓解。分子层面分析显示，运动可显著下调Phactr4表达，恢复GSK3β磷酸化水平，增强Nrf2介导的抗氧化反应，从而减轻海马DG区域氧化损伤。

图6. 运动干预通过 Phactr4–PP1–GSK3β 通路缓解氧化应激并改善行为障碍

本研究系统揭示了Phactr4–PP1–GSK3β信号通路在慢性应激诱导的脑氧化应激失衡及抑郁样行为中的关键作用。Phactr4通过调控PP1活性影响GSK3β磷酸化状态，从而抑制Nrf2介导的抗氧化防御反应。运动干预可通过下调该通路恢复氧化还原稳态，为抑郁症的非药物干预提供了新的分子机制依据。

在本研究中，研究团队对海马DG区域进行了大量高通量免疫荧光成像与定量分析，用于评估慢性应激条件下氧化应激相关分子及信号通路关键蛋白的空间分布与表达变化。S3000超快三维荧光成像系统基于转盘共聚焦成像技术，实现了多通道、快速、大视野的组织切片成像，在保证成像分辨率与信噪比的同时，提高了批量样本成像效率，为氧化应激相关标志物的稳定获取和精确定量提供了可靠技术支撑，有效保障了复杂脑区不同实验组间数据比较的一致性与可重复性。

于书彦

教授，博士研究生导师。山东生理学会秘书长、常务理事，加拿大英属不列颠哥伦比亚大学（UBC）访问学者。于书彦教授长期从事抑郁症、焦虑症等神经精神类疾病的研究。主要运用电生理膜片钳、病毒示踪、基因工程、形态学及行为学分析等技术手段，从分子、细胞和环路等层次解析抑郁症的神经生物学发病机制及实验性治疗新策略。作为通讯作者在Science Advances, Journal of Clinical Investigation, Molecular Therapy, Brain Behavior and Immunity等国际著名期刊发表SCI论文30余篇。先后主持国家自然科学基金5项、省部级科研项目、山东省重大专项等20余项。获得山东省教学成果二等奖、山东省生理学教学设计比赛一等奖、山东大学教学成果一等奖、国家级一流本科课程等。

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