精准捕捉生物药中的“隐形杀手”：长光辰英 Hooke PartiGen 颗粒物鉴定方案

在生物制药领域，不溶性微粒（Insoluble Particles）的管控不仅是保障药品质量的关键，更是关乎患者生命的底线。随着监管要求的日益严格，传统的微粒检测技术已难以满足现代生物制药对“深度溯源”和“精准鉴定”的需求。长光辰英（Hooke Instruments）推出的PartiGen 颗粒物检测仪，凭借卓越的显微拉曼技术，正引领生物制药微粒分析迈向新高度。

为什么要检测不溶性微粒？

不溶性微粒在生物制剂中无处不在，其危害不容小觑。

• 临床安全风险：微粒进入人体可能导致毛细血管堵塞，甚至引发严重的免疫原性反应。
  

  
  

• 产品质量稳定性：微粒的存在（如蛋白聚集体、硅油滴等）直接反映了制剂的物理化学稳定性。微粒可能作为成核位点，诱导更多的蛋白变性与聚集。
  

  
  

• 法规监管要求：FDA、USP（如<787>、<788>）和EP等法规对可见与亚可见微粒有严格的限量要求。据统计，2018年至2020年间，FDA收到的召回及安全警示中，约有39%是由颗粒污染引起的。

不溶性微粒的定义与分类

按尺寸范围分类：

按来源分类：

拉曼技术的优势：超越传统的“火眼金睛”

传统的微粒检测技术如光阻法（LO）、流体成像法虽能计数和测径，但在成分鉴定上存在天然短板。显微拉曼技术凭借以下优势成为微粒溯源的首选：

• 化学成分“指纹”识别：
  

拉曼光谱具有极高的物质特异性，每种化学成分都有唯一的拉曼指纹峰。不仅能区分蛋白聚集体与硅油，还能精准识别纤维素、聚苯乙烯等多种外源杂质。

• 极低的检测下限：

相比红外技术（IR）通常需要≥5-10 μm 的颗粒，显微拉曼可分析约 1–2 μm 甚至更小的亚可见微粒，最小检测限可达 500 nm 。

• 液体原位检测，保护脆弱样品：

拉曼技术更适合水相样品，可直接在溶液中检测，无需过滤。这避免了过滤操作对硅油液滴、脂肪酸等脆弱颗粒的挤压变形或结构破坏，确保了数据的真实性。

• 高空间分辨率：

利用共聚焦光学系统，拉曼技术可实现亚微米级的空间分辨率，能够对复杂、不均匀的混合微粒进行精准定点分析。

PartiGen的颗粒物检测全流程解决方案

长光辰英深耕生物拉曼领域，其PartiGen 颗粒物检测仪为生物制药客户提供了从“成像、识别”到“成分定性、溯源”的全流程解决方案。

• 卓越的光学性能：

采用高通光量共聚焦设计，信号收集效率提升 50%，无相差光路设计确保光谱还原真实、可靠。

• 低背景拉曼芯片（XtremSig-P）：

针对液体和柔性颗粒（如脂质体）分离难的痛点，创新的芯片技术实现了极少量样品（低至 10 μL）的原位检测，背景信号极弱。

• Hooke BioSure? 专属数据库：

• 智能化流程：

• 广泛的应用兼容性：

实际应用案例

1. 预充针制剂：精准判别硅油滴与原料颗粒

在预充针稳定性研究中，硅油滴与透明质酸（HA）等原料在形态上高度相似，传统流式成像（MFI）难以区分。PartiGen 利用拉曼“指纹”光谱的化学特异性，可实现对微粒的本质鉴定。 如图1，通过特征峰对比，为形貌近似的微粒提供正交验证数据。这不仅保障了产品定性准确，更为包装系统相容性评估提供了科学依据。

图1.预充针内形貌相似的硅油颗粒与透明质酸颗粒的拉曼光谱对比

2. 复合颗粒分析：拆解“纤维上的附着物”

当外源性纤维捕获内源性硅油，普通手段极易误判污染源。

PartiGen 凭借 <0.5μm 的亚微米级空间分辨率，具备对单个颗粒进行“微米级手术”的拆解能力。如图2，通过对颗粒不同点位激发，精准识别出纤维表面吸附的微量硅油。这种深度解析能力能揭示复杂的交叉污染链路，是根因分析（RCA）中不可替代的利器。

图2.混合物状态的颗粒拉曼光谱对比

3. 动态溯源：给药装置使用周期的风险评估

针对非一次性注射笔的长期使用风险，PartiGen 提供了定量的动态监测方案。数据显示，制剂中不溶性微粒数量随使用时间延长呈近似正比例增长趋势（见图3）。经拉曼鉴定确认，增量主要源于装置润滑系统的硅油迁移。该结论直接助力药企优化给药装置的选择，并为设定合理的质量标准提供关键数据支撑。

图3.不同批次、不同使用时间的注射笔颗粒数量的变化（图A：50X显微镜下硅油颗粒成像画面；图B：硅油颗粒的拉曼光谱图；图C：不同批次注射笔中硅油颗粒的数量随时间变化折线图）

4.蛋白单体与聚体的区分：探究二者差异

针对蛋白质聚集体的研究，PartiGen对在特定条件下溶菌酶的变化状态进行了深入分析。研究结果表明，单体和寡聚体在结构上极为相似，其二级结构基本保持不变，因此在光谱上难以区分。然而，纤维状高聚体由于其二级结构的完全破坏，导致在1200-1300 cm?1和1700 cm?1附近的光谱特征发生显著变化。这些变化可以作为寡聚体向纤维状聚体转变的重要依据。

图4.卵清溶菌酶工作液随时间逐渐向纤维状聚体变化的显微图像

图5.卵清溶菌酶工作液随时间逐渐向纤维状聚体变化的拉曼图像（区域A：Amide III，肽键 C–N stretching + N–H bending，1230-1245cm-1增强；区域B：Amide I ，肽键 C=Ostretching，红移）

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