- 2022-06-29 11:03:58 来源:徕卡显微系统(上海)贸易有限公司 浏览量:1040次
- 【导读】微流控技术是将脂质与核酸分别溶解在水相和有机相,将两相溶液注入制备系统的两条入口通道
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自20世纪60年代mRNA首次被发现以来,作为连接基因和蛋白质的桥梁,围绕mRNA的研究就一直在持续。新冠疫情的出现,使mRNA成为炙手可热的研究领域,并加速了该技术的普及和商业化。
mRNA疫苗和药物的技术壁垒在于序列设计和递送载体。序列、递送载体技术的细微差异,对管线临床、上市的节奏影响巨大。递送载体是负责将mRNA成份完整地运送至目标靶点,并且在合适的时机和环境条件下及时释放。同时,递送载体需要经过人体免疫系统的层层保护,容易引起过敏等免疫反应,此外递送载体还很大程度决定了mRNA疫苗和药物的储藏条件和储藏时限。
目前,LNP(脂质纳米颗粒)是应用最广泛的平台,已被证明在mRNA传递方面具有最 佳的临床效果。
LNP主要由可电离阳离子脂质、胆固醇、中性辅助磷脂和聚乙二醇修饰的磷脂组成,目前主流的LNP制备方法是微流控混合技术。
传统的LNP制造方法涉及生产脂质膜,然后使用含核酸的水性缓冲液使膜水融合以被动封装有效载荷。这样得到的产品通常会导致封装产率低,且会掺杂异质颗粒,因此需要添加缩小颗粒尺寸的技术,例如做超声处理等。除此之外,这种方法难以放大并且缺乏可重复性。
因此,21世纪初乙醇注射和微流体技术的发展彻底改变了LNP的制造流程。微流控技术具有良好的稳定性,且易于放大,可重复性高。它涉及通过微混合器将有机溶剂中的脂质与含有核酸的水相混合。阳离子脂质与带负电荷的核酸相互作用,导致高封装效率。通过控制流量比(FRR)或总流量(TFR)等微流体操作参数,可以准确地生产定义尺寸的LNP。使用微流体可以实现高生产速度(TRR),从而减少制造时间。
微流控混合技术
微流控技术是将脂质与核酸分别溶解在水相和有机相,将两相溶液注入制备系统的两条入口通道,一端是RNA的水溶液,一端是脂质的乙醇溶液,通过两相的快速混合,完成核酸脂质纳米颗粒的合成。
通过改变流体注入的速度和比率,由此控制脂质纳米颗粒的粒径大小。由于微流控混合技术操作相对简便快速,条件温和,并且容易实现生产放大。
在以往的经验中,通过不同生产规模的微流控机器,可以较好的实现mRNA-LNP的良好制备,其结果一致性良好,粒径结果合适,且具有极低的PDI值,证实其分散性较好,并且包封效果可达90%以上。通过微流控技术的高效、可放大的优势制备核酸脂质纳米粒,每小时可生产20升。
由此引发的如何精确控制LNP的组分、粒度、流量、流体形态等参数,还能确保质量,加快速度,这毫无疑问是个艰难的课题。其中,粒度是对LNP生产较为重要的参数。在微流控技术的实际工艺生产中,需要控制多个参考因素。
总流量和流量比
针对该项技术,有研究表明总流量和流量比会在粒径上影响生产结果,较低的生产速度会形成较大的颗粒,而随着生产速度的提高,颗粒的尺寸会降低。
离子缓冲强度
通过对配方成份和微流体工艺参数对NP的物理化学特性影响的全面研究,测试的阳离子(DDAB 和DOTAP)和可电离(MC3)LNP对微流体操作参数流速比和总流速显示出高灵敏度。交换结构脂质或PEG-脂质导致类似的趋势可以互换。
pH值
低pH值的柠檬酸缓冲液通常用于制备含有可电离/阳离子脂质的RNA-LNP,以减少RNA的碱基水解。
缓冲液的选择和摩尔脂质含量
缓冲液的选择和摩尔脂质含量是LNP制造的重要考虑因素,因为这些会影响LNP的大小和稳定性。除此之外,微流体还允许容纳多种核酸(例如:PolyA、ssDNA、mRMA)。这种优化和配方筛选的方法可用作制备用于基因传递的 LNP 的指南。
值得注意的是,实验室规模台式微流混合设备已经可以通过乙醇-稀释原理,用于空载脂质体或mRNA LNP的生产,且有潜力规模放大至临床或工业化应用。此类微流设备可按良好控制且高通量的方式生产LNP,这无疑可促进用于基因递送的新型LNP的临床转化。除了优化生产过程,新型脂质库的快速筛选也有助于持续优化脂质组成。此外,这也可支持新型离子化脂质的发现,这对于提高mRNA转染的效力和安全性有极大的帮助。
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- 标签:mRNA疫苗 , 微流控混合技术 , 离子缓冲强度 , 分析型超速离心机AUC对mRNA
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微流控混合技术制备LNP递送系统的影响因素
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