肺血管内皮EVs如何抑制Treg？研究揭示Med1-IL21信号轴关键作用

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是重症监护室中常见的危重疾病，死亡率高达40%。调节性T细胞（Tregs）在肺部的减少导致炎症失控和恢复延迟，但背后的机制尚不明确。

2026年2月，东南大学附属中大医院重症医学科邱海波教授团队在细胞外囊泡领域期刊《Journal of Extracellular Vesicles》（IF=14.5）上发表了题为“Endothelium‐Treg Communication Through Extracellular Vesicle Transfer Exacerbates Acute Respiratory Distress Syndrome”的研究论文。该该研究首次揭示肺血管内皮细胞来源的细胞外囊泡通过转干预提供了新靶点。

研究背景

ARDS以弥漫性肺部炎症为特征，患者支气管肺泡灌洗液（BALF）中Tregs数量减少，与生存期缩短和恢复延迟相关。细胞外囊泡（EVs）作为细胞间通讯的关键介质，在肺部微环境中对免疫系统具有重要影响，但其对Tregs的直接作用尚不清楚。

研究内容与发现

溯源：肺血管内皮来源EVs与Tregs负相关

研究团队采用邻近条形码分析（PBA）对LPS诱导的ALI小鼠BALF中的单个EV进行 profiling，发现CD31+肺血管内皮细胞来源EVs在ALI小鼠中显著增加，并与BALF和支气管淋巴结中Tregs比例呈显著负相关。

LPS-EC-EVs特异性阻碍Treg分化

活化的肺血管内皮细胞来源EVs（LPS-EC-EVs）在体内外均显著阻碍Treg分化，且不影响其他T辅助细胞亚型。通过谱系示踪实验证实，LPS-EC-EVs可导致Tregs失稳，下调Foxp3表达。

LPS-EC-EVs诱导Treg产生大量IL-21

转录组分析显示，LPS-EC-EVs处理的Tregs中IL-21表达上调超1000倍。IL-21通过激活STAT3磷酸化，下调Foxp3转录。免疫荧光染色和免疫印迹证实STAT3显著磷酸化并转位至核内。

阻断IL-21信号逆转EVs诱导的Treg功能受损

使用IL-21中和抗体、IL-21R中和抗体及STAT3特异性阻断剂Static均可剂量依赖性地恢复Tregs比例。IL-21敲除小鼠来源的Tregs受LPS-EC-EVs的负面影响显著减弱。

Med1是LPS-EC-EVs中激活IL-21的关键转录因子

通过蛋白质组学分析结合转录因子数据库筛选，发现转录中介因子Med1特异性富集于LPS-EC-EVs中。ChIP-qPCR和双荧光素酶报告实验证实，Med1可直接结合IL-21启动子区域，激活其转录。

靶向Med1缓解ALI

Med1敲低的LPS-EC-EVs对Tregs的负面影响显著减弱。体内特异性敲低肺血管内皮细胞Med1表达，可提高ALI小鼠生存率，增加Tregs比例，减轻肺损伤和中性粒细胞浸润。

ARDS患者BALF中Med1显著升高

临床样本分析显示，ARDS患者BALF中CD31+ EVs比例和Med1表达显著高于对照组，且Med1表达与BALF中IL-21浓度呈正相关。

研究意义

该研究首次描绘了ARDS病理中“肺血管内皮-Treg”的跨细胞通讯图景——活化的肺血管内皮细胞通过释放携带Med1的EV，远程重编程Treg的基因表达，诱导其产生IL-21并自我毁灭。这一发现不仅解释了ARDS中Treg耗竭的谜题，更为临床提供了靶向Med1+ EV或IL-21信号干预ARDS的新策略。

文章信息

发表期刊：Journal of Extracellular Vesicles

影响因子：14.5（Journal of Extracellular Vesicles期刊网站官方数据，截止至2026年3月）

一作：刘旭、黄蔚、张曦文

通讯作者：谢剑锋、郑明珠、巢杰、邱海波

DOI：10.1002/jev2.70235

本文由光仪生物解读，我们很荣幸能为该项研究提供凝胶成像系统，助力科学发现。