氟化修饰D-肽放射性药物联合免疫检查点阻断疗法的协同抗肿瘤效应研究

近日，中国医学科学院药物研究所胡宽研究员、王锐院士联合天津医科大学肿瘤医院分子影像及核医学诊疗科戴东团队以及南京医科大学附属南京医院核医学科主任王峰团队在国际免疫治疗学会官方期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（IF=10.6，中科院1区）上发表题为Fluorination augments tumor engagement and antitumor immunity of a D-peptide-based radiotheranostic agent for combinatorial immune checkpoint blockade therapy的研究论文。

研究背景

放射药物疗法（RPT）通过与免疫检查点阻断（ICB）联合应用，有望重塑肿瘤免疫微环境，将免疫学上“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而增强ICB效果。然而，现有放射性药物普遍存在肿瘤摄取不足和滞留时间有限的问题，制约了其激活局部及全身抗肿瘤免疫的能力。D-肽因其对蛋白酶降解的高抗性，在体内稳定性方面具有天然优势，但如何进一步提升其肿瘤靶向性和滞留时间，仍是该领域亟待解决的关键科学问题。

研究策略与分子优化

中国医学科学院药物研究所胡宽/王锐院士团队联合天津医科大学肿瘤医院戴东教授团队、南京医科大学附属南京医院王峰教授团队，在前期D-肽放射配体[⁶⁸Ga]DPA的基础上，引入氟化氨基酸修饰策略。氟原子具有强电负性及形成稳定氢键的特性，将其引入氨基酸侧链可在维持肽链整体构象的前提下增强肽与靶蛋白的相互作用，并延长体内循环时间。

研究团队首先通过D-丙氨酸扫描确定影响靶向结合的关键残基，随后在D-苯丙氨酸位点引入不同数量和类型的氟原子，构建了系列氟化D-肽分子。经流式细胞术、共聚焦显微成像及表面等离子体共振（SPR）分析筛选，含有五氟苯丙氨酸的D3-6分子表现出优异的细胞摄取能力，与PD-L1蛋白的结合亲和力（K_D）达0.051 nM。

临床前及临床评价

在A375-PD-L1荷瘤小鼠模型中，[⁶⁸Ga]D3-6的PET/CT显像显示，肿瘤摄取随时间推移持续上升，注射后4小时达22.43 ± 1.63 %ID/g，呈现显著的肿瘤滞留延长特征。与此同时，该分子在肝脏、心脏、肾脏等非靶器官的蓄积未见显著增加。

图为光仪小动物活体荧光成像系统拍摄的A375-PD-L1荷瘤小鼠模型荧光成像图（补充图S32）

在包含5例不同类型癌症患者（肺癌、黑色素瘤、食管癌、前列腺癌）的初步临床研究中，[⁶⁸Ga]D3-6 PET/CT对转移灶的检出率达100%（9/9），而[⁶⁸Ga]DPA的检出率为20%（1/5），表明其具备良好的多癌种显像能力。

协同治疗与免疫机制

在双侧4T1荷瘤小鼠模型中，[¹⁷⁷Lu]D3-6联合抗PD-1干预表现出显著的协同抗肿瘤效应。仅对原发灶进行局部注射后，未受照射的远端肿瘤亦受到明显压制，显示出远隔效应的激活。

流式细胞术分析显示，联合干预组远端肿瘤中CD8+细胞毒性T淋巴细胞比例显著升高，效应分子IFN-γ表达上调，耗竭标志物（TOX、PD-1）表达下降；同时，抗原提呈细胞（cDC1）及M1型巨噬细胞比例增加，表明肿瘤微环境由免疫压制状态向免疫活化状态转变。类似的变化亦在脾组织及引流淋巴结等系统性免疫器官中观察到，提示[¹⁷⁷Lu]D3-6能够有效激发全身性抗肿瘤免疫应答。

研究结论与意义

本研究系统验证了氟化D-氨基酸修饰在提升D-肽放射性药物肿瘤靶向性与滞留时间方面的有效性。所开发的[⁶⁸Ga]/[¹⁷⁷Lu]D3-6分子兼具优良的体内稳定性和靶向性能，在临床前模型及初步临床研究中展现出诊疗一体化潜力。其与抗PD-1免疫干预联用时，能够有效激活全身抗肿瘤免疫，实现对远端未照射肿瘤的协同压制。该研究为PD-L1靶向放射性诊疗药物的优化设计提供了新的策略，并为RPT与ICB联合干预的临床应用奠定了实验基础。

文章信息

发表期刊：Journal for ImmunoTherapy of Cancer

影响因子：10.6（期刊网站官方数据，截止至2026年4月）

研究团队：胡宽/王锐院士团队、戴东教授团队、王峰教授团队

DOI：10.1136/jitc-2025-013732

本文由光仪生物解读，我们很荣幸能为该项研究提供小动物活体成像系统，为此研究中CY5标记肽的体内分布及肿瘤靶向性评价提供了技术支持，助力氟化D-肽放射性药物的可视化筛选与验证。