抗体偶联药物（ADC）发展现状

2023年，全球抗体偶联药物（Antibody-drug conjugate，ADC）市场规模为104亿美元，预计到2030年将增长至662亿美元，年复合增长率（CAGR）为30.3%。随着全球癌症病例数量的增加和对安全、高效药物的需求增强，大型生物制药公司正加大投资力度进行ADC的开发和制造，持续推动市场扩张。

图1 2018年-2030年全球抗体偶联药物市场规模（数据来源：弗若斯特沙利文报告）

在 20 世纪初，Paul Ehrlich 首次提出了“Magic Bullet”的概念，并假设某些化合物能够直接进入细胞内的特定靶点从而治愈疾病。自1975年起，杂交瘤技术的发展极大推动了抗体偶联药物的进度。2000年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准了抗体偶联药物Mylotarg用于治疗成人急性髓细胞性白血病 （AML），这标志着癌症靶向治疗的 ADC 时代的开始。经过100多年的发展，抗体偶联药物以其较低的毒副作用、广泛的治疗应用范围广和高治疗指数，已成为抗癌药物研发领域的热点之一，并被誉为精准制导的“生物导弹”。

图2 抗体偶联药物开发和批准的关键里程碑（图片来源：PMID: 35318309）

从药物构成和技术特征的角度来看，抗体偶联药物的研发历程通常被划分为三个阶段。

图3 抗体偶联药物开发进展

抗体偶联药物作为新一代的生物治疗药物，由抗体、细胞毒性有效载荷和连接子组成，具有高度特异性靶向能力和高效杀伤作用，可实现精准高效的清除癌细胞。理想的抗体偶联药物在血液循环中保持稳定，准确到达治疗靶点，并最终在靶点（例如癌症细胞）附近释放细胞毒性有效载荷。

图4 抗体偶联药物的结构（图片来源：PMID: 35318309）

ADC-抗原复合物通常通过网格蛋白或胞膜窖介导的内吞作用或胞饮作用内化。内化导致细胞膜向内出芽，形成初级内体。初级内体在与溶酶体融合之前成熟为次级内体。对于具有可切割连接体的ADC，切割机制（例如水解、蛋白水解切割或还原性切割）发生在初级或次级内体中；然而，具有不可切割接头的ADC需要组织蛋白酶B和纤溶酶在溶酶体中进行复杂的蛋白水解切割。（A） ADC 疗法与靶细胞表面抗原的结合;（B） 抗体偶联药物受体介导的内吞作用;（C） 抗原-抗体-药物复合物被递送到溶酶体区室中;（D） 抗原-抗体-药物复合物的降解发生在酸性和富含蛋白水解酶的环境中，导致药物在细胞内释放;（E） 细胞内释放细胞毒性化合物，导致细胞死亡。

图5 ADC作用机制（图片来源：PMID: 33081383）

截止2024年8月，全球已有超过370种新型抗体药物偶联物（ADCs）进入临床试验阶段。FDA批准的ADC药物的临床研究主要集中在实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗领域，并且正在迅速扩展其应用范围。然而，ADC药物的临床开发并非总是顺利的，至今已有超过150种ADC药物的临床试验被终止。鉴于ADC药物传统上以癌症为治疗目标，在扩展到其他疾病治疗领域，如自身免疫性疾病、类风湿性关节炎和系统性硬化症等方面具有巨大的潜力。

图6 ADC临床研究情况（数据来源：PMID: 39439290）

在中国，随着生物医药技术的不断进步和创新，抗体偶联药物的国产化进程正在加速。11月27日，四川科伦博泰生物医药股份有限公司宣布自主原研的TROP2 ADC创新药物芦康沙妥珠单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准于中国上市。这是首个国产TROP2 ADC在中国获批上市，也是中国首个获得完全批准上市的国产抗体偶联药物（成都日报锦观新闻）。

在全球范围内，抗体偶联药物的研发和上市也呈现出蓬勃发展的态势。自2000年首个抗体偶联药物Mylotarg获得FDA批准以来，截止2024年11月，全球已有16款ADC药物陆续上市，覆盖了多种癌症类型。

图7 已上市ADC产品简介

抗体偶联药物已成为治疗多种癌症的关键组成部分。该领域取得的显著进展主要归功于以下几个方面：靶点的探索与验证、偶联技术的优化以及有效载荷的多样化。展望未来，随着临床试验的深入进行和新药审批流程的持续改进，预期将有更多创新性的ADC药物迅速推向市场，从而为患者提供更广泛的治疗选项。

在抗体偶联药物生产流程中，英赛斯公司提供了多款优质产品，全面覆盖从细胞培养到产物纯化、浓缩以及分析检测等多个关键环节，以支持和加速抗体偶联药物的研发与制造过程。

参考文献：

[1] Zhiwen Fu, Shijun Li, Sifei Han, et al. Antibody drug conjugate: the “biological missile” for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22; 7: 93. PMID: 35318309.

[2] Umbreen Hafeez, Sagun Parakh, Hui K Gan, and Andrew M Scott. Antibody - drug conjugates for cancer therapy. Molecules. 2020 Oct 16; 25 (20): 4764. PMID: 33081383.

[3] Raffaele Colombo, Paolo Tarantino, Jamie R Rich, et al.The journey of antibody-drug conjugates: lessons learned from 40 years of development. Cancer Discov. 2024 Nov 1;14(11):2089-2108. PMID: 39439290.

[4]弗若斯特沙利文. 偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书. 2024.

[5] 施佳丽. 全球抗体偶联物（ADC）市场研究.

[6] 郑薇. 抗体偶联药物行业报告——ADC频频出海兑现，聚焦BIC、FIC或差异化优势产品.