节日特辑：‘超热’流动化学，为化学合成点燃“新年之火”

过热流动化学通过提高温度，加速化学反应，缩短了反应时间。流动化学固有的反应器体积减小，明显提高了反应的时空产率。

案例1：在一种治疗ADHD的药物的合成中，传统釜式工艺在回流的温度下需要4小时进行反应，引入光照催化后反应时间缩短至1小时，而在过热条件下（13bar压力，180度，远高于溶剂甲醇的沸点）仅需2分钟即可完全转化。

案例2：对于另一种抗嗜睡药物莫达菲尼的合成中，作者开发了一种三步连续的合成方法（图2），总反应时间仅需3.25分钟，且无需中间纯化，收集到的样品可满足药典标准。

总体来说，过热条件适用于具有高活化能壁垒的化学反应，当活化能大于25kcal/mol时，反应在常规条件下速率较为缓慢。故通过大幅提高温度，对反应的加速效果明显。

打破稳定的C-X键：σ键（单键）较为稳定，打破C-X键需要更多的能量。例如在三步串联制备氯胺酮的反应中（图6），最后一步C-C键的断键重排需要很高的反应能量。

图6 过热条件解决氯胺酮合成中C-C断键重排的问题

通过过热条件下升高至220度，在5分钟时间内得到了75%的转化率，同时避免了盐酸催化剂的使用和固体的生成。

克服反应活性较低的π亲电试剂高能量壁垒：在一些弱的π亲电试剂，例如酯基、酰胺、羧酸等官能团参与的反应中，反应活性较低，过热条件具备较大的优势。

图7 过热流动化学在迈克尔加成反应中的应用

如图7所示，作者报道了抗凝药物华法林的合成，通过过热条件克服了迈克尔加成中的高能量壁垒。

克服稳定芳香族化合物反应能垒：对于一些稳定的芳香族化合物，在发生某些亲核/亲电取代反应的过程中，由于存在着去芳构化和重新芳构化的过程，反应能垒较高。

图8 过热流动化学解决去芳构化/芳构化过程中高能垒的问题

例如图8的一种芳基化合物分子内环化的方法中，约400度的过热条件成功克服了反应的高活化能，将反应时间缩短至0.5-8分钟。