2025年，《Cell》发表了来自中国科学院武汉病毒研究所、广州国家实验室、广州医科大学附属第一医院、武汉大学、中国科学技术大学等多家单位的研究。他们在蝙蝠冠状病毒库中识别出一种全新的Merbecovirus——HKU5-CoV-2，并首次证明该病毒能够利用人类ACE2受体进入细胞。这项工作不仅刷新了对冠状病毒受体使用的认知，也构建出一条极具代表性的“病毒风险评估证据链”。
研究人员在超过900份的蝙蝠样本中，识别出一条此前从未报道的HKU5冠状病毒新谱系，命名为HKU5 CoV 2。在此之前，HKU5属于merbecovirus（与MERS相关），而主流认知认为它们主要使用DPP4作为受体，与人ACE2的结合能力非常有限。
然而，这一次，研究团队发现：HKU5 CoV 2能够有效利用人类ACE2受体，进入人源细胞，并在呼吸道与肠道类器官中复制。在所有冠状病毒亚科中，能够利用ACE2的病毒，其跨物种传播能力通常显著更高（如SARS CoV、SARS CoV 2、NL63等）。换言之，这篇论文发现了一种“理论上有可能感染人类”的全新病毒族群。
那研究人员是怎么做的呢？
在本研究中，科研团队采用了一个由“发现—预测—验证”系统化技术路线：首先通过测序与系统发育分析确认新病毒谱系；随后结合序列同源性比对与假病毒进入实验，预测其潜在受体并评估跨物种感染可能性。在此基础上，进入关键的结合机制解析阶段，通过Cryo EM获得RBD–ACE2的结构信息，并利用Biacore对结合亲和力进行定量测量，从而判断这种结构性结合是否具有真实的功能意义。
在完成结构与定量层面的确认后，研究进一步通过真病毒实验及人源类器官模型，验证病毒在细胞和组织水平的真实感染与复制能力。整体技术思路如下图所示，逐步形成了一条从“发现新病毒”到“确认感染潜能”的完整证据链。
图1：研究总体技术路线与分析流程
冷冻电镜（cryo?EM）解析揭示了HKU5?CoV?2RBD与人ACE2的三维结合构型。结构显示，病毒RBD通过两个相互独立的关键界面（patch1与patch2）与ACE2形成稳定接触：其中，R504、R496、A500（主链）与S524在patch1中与ACE2的H34、E37、Q96和A387发生极性相互作用；而patch2则由Y448、S453、R493与D537等残基介导，与ACE2的Y41、N330、Q325与K353形成对应配对。
这些氨基酸的空间布局和结合足迹与SARS?CoV、SARS?CoV?2及人类冠状病毒NL63的ACE2结合模式高度重叠，明显区别于仅能利用蝙蝠ACE2的NeoCoV类群。整体结构表明，HKU5?CoV?2具备与人ACE2高效识别的几何基础，但结构信息仍仅能说明“能结合”，其是否达到足以支持病毒进入的功能强度，还需依赖后续的定量测量加以确认。
图2：HKU5 CoV 2的受体结合域（RBD）与人类ACE2的结合方式
在结构解析之后，研究进一步利用Biacore对HKU5?CoV?2RBD与人ACE2的结合强度进行了定量验证。结果显示，二者的结合亲和力处于微摩尔级（KD≈6.55 μM）。
图3：Biacore分析HKU5?CoV?2RBD与人ACE2结合亲和力
随后，研究团队对结构中提示的关键界面残基进行突变验证：单点突变仅引起轻微亲和力下降，而同时破坏多个关键位点则导致结合亲和力大幅降低，并与假病毒进入效率成一致趋势。
这一系列结果表明，HKU5?CoV?2的ACE2结合并非依赖单个关键氨基酸，而是由整体界面共同优化实现。总体而言，SPR不仅确认了其与人ACE2结合的功能性强度，也通过突变氨基酸实验验证了结构推断，是支撑HKU5?CoV?2“具有人类感染潜力”这一结论的核心定量证据。
图4：Biacore分析野生型及突变型BtHKU5?CoV?2?441RBD与人ACE2之间的结合动力学
随后进行的真病毒感染和人源类器官实验进一步验证了结构解析与SPR的结论。活病毒能够在表达人ACE2的细胞及人类呼吸道、肠道类器官中实现有效进入和复制，而在ACE2缺失条件下完全失去感染能力。这些结果与SPR所揭示的“具备功能性亲和力”高度一致，也与cryo EM的受体识别模式相吻合，最终从功能层面确认HKU5 CoV 2与人ACE2的结合具有真实的感染意义。
正因如此，Biacore承担起病毒—受体识别、突变体风险评估、抗体中和分析及广谱抗病毒筛选等关键任务，也成为国际病毒风险监测体系中可用于无标记实时动力学评价的通用平台。在HKU5?CoV?2的研究中，Biacore不仅验证了结构预测，更用定量证据确认结合是否具有“真正的感染意义”，使后续的真病毒和类器官实验能够与之形成完整闭环。
可以说，Biacore已从过去的辅助技术，跃升为新型病毒风险评估中不可替代的“定量支点”，让我们得以更早、更准确地回答那句至关重要的问题——它是否真正具有人类感染风险？
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