2019年9月13日，美国FDA发布公告称，多个品牌生产的雷尼替丁中含有低浓度的可能致癌物 N-亚硝基二甲胺(NDMA)，该物质一般存在于水和食物中，在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，具有致癌、致突变的特点。NDMA分子量小，亲水性强，对检测方法要求更加严格。

        雷尼替丁，组胺H2受体拮抗剂，主要用于胃酸过多、烧心等的ZL，也是目前比较主流的ZL溃疡病的药品。在雷尼替丁中检测出NDMA可能会对用药安全性产生较大威胁，因此在药物中准确监测NDMA非常重要。

        针对此次“雷尼替丁”事件，迪马科技结合ZG食品药品检定研究院发布的《关于开展雷尼替丁中N-亚硝基二甲胺检验工作的通知》及FDA 10/17/2019公布Zxin检测方案，建立了超GX液相色谱串联三重四极杆质谱—盐酸雷尼替丁中NDMA的检测方法，本方法用于测定雷尼替丁药物产品和原料药中NDMA的含量，可供广大分析工作者参考。

        以下为详细解决方案，敬请参考！

1、适用范围
        本方案适用于盐酸雷尼替丁中N-亚硝基二甲胺（NDMA）的检测。

2、标准品配制
(1) N-亚硝基二甲胺（NDMA）储备液1.0 μg/mL：准确称取适量标准品，用甲醇配制成1.0 μg/mL的储备液；
(2) 对照品溶液2.0 ng/mL：吸取适量储备液，用水配制成2.0 ng/mL对照品溶液；
(3) 灵敏度溶液1.0 ng/mL：吸取适量储备液，用水配制成1.0 ng/mL灵敏度溶液。

3、样品制备
(1) 盐酸雷尼替丁供试品溶液制备
    取供试品约300 mg，精密称量于10 mL容量瓶中，用水定容至10 mL。

(2) 盐酸雷尼替丁胶囊供试品溶液制备
取本品内容物适量（约相当于雷尼替丁300 mg）于15 mL离心管中，准确加入10 mL水，振荡40 min，6000 rpm离心2 min，取上清液过微孔滤后上机分析。
(3) 盐酸雷尼替丁片供试品溶液制备
取本品5片，精密称量，研细，准确称取细粉适量（约相当于雷尼替丁300 mg）于15 mL离心管中，加入10 mL水，振荡40 min，6000 rpm离心2 min，取上清液过微孔滤膜后上机分析。

4、分析条件
UPLC 条件
色谱柱：Spursil C18, 100 x 3.0 mm, 3.0 μm (Cat#：82022)
流  速：0.7 mL/min   
进样量：10 μL  
柱  温：30 ℃
流动相：A: 0.1%甲酸水    B: 0.1%甲酸甲醇
梯度设置

质谱条件

定性离子对、定量离子对、碰撞气能量及去簇电压见下表

5、实验结果

(1) 重复性实验结果
对照品溶液2.0 ng/mL重复进样6次结果如下

对照品溶液重现性数据总结

6针NDMA 2.0 ng/mL的XIC对比图

(2) 灵敏度实验
系统适用性灵敏度溶液1.0 ng/mL NDMA主峰信噪比＞3。

NDMA 1.0 ng/mL XIC图

(3) 标准曲线
    用纯水逐级稀释NDMA储备液，配制成1.0 ng/mL，2.0 ng/mL，5.0 ng/mL，10.0 ng/mL，50.0 ng/mL，100.0 ng/mL，500.0 ng/mL标准溶液。将标准溶液分别进样，以峰面积对浓度做标准曲线，在线性范围内线性良好，相关系数0.9998。

NDMA标准曲线图

(4) 加标回收实验
    取适量胶囊样品（约相当于雷尼替丁300 mg），加入适量NDMA标准溶液，按照盐酸雷尼替丁胶囊供试品溶液制备方法进行实验。

盐酸雷尼替丁胶囊中NDMA检测的添加回收结果（%）

(5) 阳性样品实验
    取适量样品（约相当于雷尼替丁300 mg），按照盐酸雷尼替丁胶囊供试品溶液制备方法进行实验。空白实验是样品不取，直接加入水振荡提取，然后上机。

盐酸雷尼替丁胶囊中NDMA检测结果

盐酸雷尼替丁胶囊中NDMA检测XIC图 

(6) NDMA和雷尼替丁分离度验证实验
       由于雷尼替丁保留较差，普通色谱柱上容易和NDMA共洗脱，把含有NDMA和雷尼替丁的混合标准溶液直接上机，本方法可将两个化合物完全分离。

NDMA和雷尼替丁混标TIC图（RT1.51  NDMA ，RT2.86  雷尼替丁）

NDMA XIC图

雷尼替丁 XIC图

雷尼替丁中N-亚硝基二甲胺(NDMA)的检测相关产品信息：

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（来源：北京迪科马科技有限公司）