“免疫疗法新突破：软药设计纳米佐剂实现安全高效抗癌 | 上海富衡

在肿瘤免疫治疗领域，STING通路一直是科学家们关注的焦点。激活这一通路能够有效诱发I型干扰素级联反应，重塑肿瘤免疫微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。

然而，现有的STING激动剂存在一个致命缺陷：治疗窗口窄，系统毒性大。这就像一把双刃剑，在攻击肿瘤的同时可能对机体造成严重伤害，极大限制了其临床应用。

近期，一项发表于《Advanced Science》的研究带来突破性解决方案——基于软药设计理念的MnSTF纳米佐剂，成功在临床前研究中实现了安全性与疗效的完美平衡。

STING通路激活后能促进树突状细胞成熟，增强抗原交叉呈递和抗原特异性T细胞反应。目前已有多种STING激动剂进入研究阶段，包括内源性环二核苷酸2',3'-cGAMP及其衍生物ADU-S100，以及外源性小分子激动剂如diABZI、SR717和MSA-2。但这些激动剂在临床转化中面临严峻挑战。以ADU-S100为例，其临床试验（NCT03172936）就因平衡疗效与安全性的难题而进展缓慢。

传统STING激动剂如同“强力炸弹”，缺乏特异性，可能诱导全身性STING激活，导致剂量限制性毒性。即使通过偶联或包封延长血管内释放，最终活性分子（“硬药”）仍会进入循环，与多种免疫细胞上的模式识别受体相互作用，引发广泛炎症反应。

Figure 1.Schematic illustration of a soft drug-inspired nanoadjuvant platform designed to potentiate antitumor immunity while minimizing off-target toxicity.

研究团队从“软药”设计范式获得灵感。与“硬药”不同，软药在提供明确生物活性后，会经历快速、可预测的代谢过程，转化为无活性或低毒性代谢物，从而最大限度减少脱靶和累积毒性。

MnSTF纳米佐剂的设计巧妙之处在于其模块化协同作用机制：

在靶点部位共定位时，这些模块协同增强免疫力（靶点耦合）；一旦分散到全身循环中，它们的耦合作用消失，单个组件迅速代谢清除，从而终止协同效应（系统解耦）。

这种“靶点耦合-系统解耦”的动态控制机制确保了良好的安全性。

锰离子（Mn2+）作为一种天然STING激动剂，能直接结合cGAS并诱导其形成活性二聚体，催化第二信使2',3'-cGAMP的生成。然而，在无外源dsDNA情况下，Mn2+需要毫摩尔浓度才能引发显著的cGAS-STING激活，单独使用免疫刺激效率低。

研究团队同时引入STF-1623（一种细胞不通透的ENPP1抑制剂），有效防止2',3'-cGAMP降解，放大Mn2+的协同激活效果。

Figure 2. Characterization of the soft drug-inspired nanoadjuvant platform.

通过锰离子与STF-1623之间的多齿配位作用，研究团队成功构建了MnSTF纳米颗粒。表征结果显示：

这些纳米颗粒呈近似球形形态，平均直径为184±35纳米，表面带负电荷（-25.50±1.14 mV）。粉末X射线衍射分析表明MnSTF具有多晶结构，可能存在多晶型现象。

能量色散X射线光谱映射证实了C、N、O、P和Mn在纳米复合物中的均匀空间分布。释放动力学研究显示，MnSTF在pH 7.4和6.5条件下均表现出可控持续释放行为，与游离组分的突释形成鲜明对比。

MnSTF通过双重机制增强cGAS-STING通路激活：

一方面，释放的Mn2+增强2',3'-cGAMP合成；另一方面，STF-1623有效抑制细胞外ENPP1活性，防止2',3'-cGAMP降解。

实验结果显示，MnSTF处理后的细胞外2',3'-cGAMP水平显著升高（18.7±1.7 pg/mL），而游离Mn2+或STF-1623单独处理均未产生可检测的2',3'-cGAMP。

免疫印迹分析进一步揭示，MnSTF显著增加了关键下游信号分子（TBK1、IRF3和NF-κB）的磷酸化。在RAW264.7细胞中，MnSTF诱导IFN-β mRNA强劲上调，峰值水平比游离Mn2+诱导的高十倍以上。

Figure 3. MnSTF augments cGAS-STING activation.

安全性评估结果显示，MnSTF在治疗剂量和超治疗剂量下均未引发细胞因子风暴或急性肝损伤，表现出卓越的耐受性和生物相容性。

在B16F10-OVA肿瘤模型中，MnSTF在治疗等效剂量下诱导的系统IL-6水平显著低于经典小分子STING激动剂MSA-2（30.6±2.9 pg/mL versus 334.9±51.7 pg/mL），降幅达91%。

即使在高剂量（5-10倍治疗剂量）下，MnSTF也未引起炎症细胞因子显著升高，而高剂量MSA-2则引发严重细胞因子风暴（IL-6增加15.5倍）。

长期安全性评估显示，三次给药方案后14天，主要器官中无显著锰积累，表明其高效的全身清除能力和低神经毒性风险。

Figure 4. MnSTF shows favorable biocompatibility in vivo.

MnSTF通过上调局部I型干扰素产生，促进CD11c+树突状细胞和iNOS+ M1巨噬细胞的招募和激活，从而深度重编程肿瘤免疫微环境。

在B16F10-OVA肿瘤模型中，瘤内注射MnSTF显著增强免疫细胞浸润：CD11c+树突状细胞比例从2.3%增至7.4%，iNOS+F4/80+ M1巨噬细胞从1.2%增至7.6%，增幅分别达3.2倍和6.3倍。

MnSTF与放疗联合表现出显著协同效应。与单独放疗相比，联合治疗实现更强的肿瘤生长抑制（73.1% versus 53.7%），并促进CD8+ T细胞活化和肿瘤浸润。

与mRNA疫苗联用时，MnSTF不仅增强对mRNA编码表位的抗原特异性T细胞反应，还促进表位扩展，刺激多克隆、广谱T细胞 immunity，从而扩大疫苗对肿瘤异质性的免疫覆盖范围。

作为治疗性肿瘤疫苗的佐剂，MnSTF与OVA亚单位疫苗联合能有效诱导抗原特异性CD8+ T细胞反应，并显著增加CD44+CD62L-效应记忆T细胞比例，展现出强大的免疫持久性和长期保护潜力。

Figure 5. MnSTF regulates the tumor microenvironment by enhancing intratumoral immune responses and reshaping immune cell composition.

这项研究开发的MnSTF纳米佐剂代表了肿瘤免疫治疗领域的一个重要突破。通过将纳米结构自组装与软药设计相结合，MnSTF实现了对STING通路的精准调控，显著提高了治疗指数，克服了传统STING激动剂在激活效能与系统毒性之间的权衡难题。

未来，这种软药纳米佐剂设计范式不仅适用于STING靶向治疗，还可扩展到其他免疫调节通路，为下一代安全高效的免疫治疗策略开发提供新思路。

根据文档实验部分所述，本研究使用了以下来自富衡生物有限公司的产品：

DC2.4细胞系：该细胞系用于评估MnSTF对树突状细胞成熟和功能的影响，实验结果显示MnSTF能显著上调DC2.4细胞表面CD80和MHC II分子的表达，证明其有效的树突状细胞成熟促进作用。

 (小鼠树突状细胞；DC2.4  货号：FH0510)

应用场景：用于体外树突状细胞成熟实验、抗原呈递功能评估以及免疫激活机制研究。

文献原文：

Sun G, Pan J, Li R, Li R, Liu Z, Wu J, Lin T, Hu Y, Yuan A. Soft-Drug-Inspired MnSTF Nano-Adjuvant for Safe and Synergistic cGAS-STING Activation in Tumor Immunotherapy. Adv Sci (Weinh). 2025 Dec 16:e15432. doi: 10.1002/advs.202515432. Epub ahead of print. PMID: 41400033.

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