自免双抗时代来临！哪些靶点将改写自身免疫性疾病现状？

前言

自免领域新药市场近年来发展迅猛，正在逐步形成千亿级蓝海市场。从2024年FDA批准上市的48款新药来看，自免已成为新药开发的第三大方向，仅排在肿瘤和罕见病之后。变化如此显著是基于市场需求与研发回报两大核心动力。庞大的患者规模，日渐增加的临床需求，使自免新药研发成为又一核心战场，未来比肩肿瘤也未可知！

白介素与JAK正在逐渐替代TNF-α，成为新一代自免药物的热门靶点，适应症逐渐从银屑病、类风湿性关节炎等扩展到溃疡性结肠炎、克罗恩病等领域。

新药种类多样，包括单抗、激酶抑制剂、双抗、ADC、CAR-T等。尤其是双抗正日益成为新药研发的焦点，强生、赛诺菲、罗氏等MNC集体开悟，纷纷押注自免双抗赛道，合计并购交易额超过591亿元人民币。

01为什么是双抗？

双特异性抗体（简称双抗、BsAb）以独特的结构和作用机制给自身免疫性疾病治疗带来新希望。双抗能识别双表位或双靶点，具有同时阻断或协同增效优势。

双抗同时结合致病细胞的两个受体，精准抑制炎症或杀伤细胞。

从对称设计的CrossMab、Tandem scFv，到非对称设计的DVD-Ig、纳米抗体融合体，双抗药物在逐步布局，通过双靶点阻断、免疫细胞重定向、协同调节等方式精准干预疾病。热门靶点包括IL-17A/IL-17F、TNF-α/IL-23、TSLP/IL-13等细胞因子，以及CD20×CD3、BAFF×APRIL等细胞表面分子。

根据智慧芽数据库显示，截止到2025年6月，已有20款BsAb获批上市。但仅有Ozoralizumab是针对类风湿关节炎（RA）的双抗，于2022年9月在日本首次获得批准。据统计有近1000款双抗药物处于研发不同阶段，其中90%处于临床1/2期，说明大多数管线为近年来新增。

特别说明：

2025年5月27日，NMPA正式批准泰它西普新增重症肌无力（MG）适应症，这是继系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）之后的第三个适应症。泰它西普已隐现自免“王-者风范”。

泰它西普是泰昌生物自主研发的双靶点融合蛋白创新药物，通过阻断BLyS（B细胞活化因子）和APRIL（增殖诱导配体）这两类B细胞存活和分化的关键信号，从源头抑制致病性抗体产生。在本文中我们没有将其归入双抗行列

02哪些靶点具有开发成双抗的潜力？

在多种自身免疫性疾病中，如系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）、类风湿关节炎（RA）等，具有相似的免疫作用机制。B细胞的活化受共刺激信号与T细胞相互作用调节，T细胞持续表达的CD28与抗原呈递细胞（APC）上的CD80/CD86结合后，会启动调节过程。同时，CTLA-4与CD28竞争结合CD80/CD86，且CTLA-4表达增加会为T细胞活化提供负调控信号。这一机制为靶向治疗自免疾病提供理论基础。

自免疾病主要靶点（源自文献：doi: 10.3390/antib13010010）

TNF-α是关键的促炎细胞因子，与受体结合后激活下游信号通路。TNF-α的过度激活或异常或促进慢性炎症发生发展。相关单克隆抗体如英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）已在多种自免疾病治疗中展现出显著的临床效益。

据智慧芽统计，目前有15款TNF-α双特异性抗体正在开发中，其中Ozoralizumab已在日本获批上市，其他更多处于临床前或药物发现阶段。与TNF-α“搭子”的双抗靶点有albumin、IL-23、OX40L、IL-17A、IL-6等。其中Sorriso开发的SOR102（TNF-α+IL-23）在溃疡性结肠炎（UC）的临床试验数据积极，正在开展临床Ⅱ期。赛诺菲宣布其开发的双特异性纳米抗体SAR442970（TNF-α+OX40L）在治疗中重度化脓性汗腺炎（HS）的II期临床试验中取得阳性结果，将进入新阶段。

白介素细胞因子在双抗领域潜力巨大。多款自免疾病的重磅药物作用机制围绕Th2信号通路展开，通过分泌IL-4、IL-5、IL-13等来介导寄生虫、微生物、过敏原、自身抗体引起的免疫反应。这些新型药物包括用于治疗中重度特应性皮炎的IL-13单抗Tralokinumab和Lebrikizumab，用于治疗斑块状银屑病的同时抑制IL-17A和IL-17F的人源化抗体Bimekizumab，以及2024年新晋“自免药王”Dupilumab（靶向IL-4Rα），适应症有特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、慢性阻塞性肺病等多种自免疾病。

尽管Th2通路相关靶点的生物制剂已获得很好的疗效，但仍存在持续效果短、副作用等问题。研发人员期待开发同时作用两个或多个靶点的产品，达到更好治疗效果和安全性。

目前，白介素自免双抗热门靶点主要有“IL-4Rα+?”和“TSLP+?”。

IL-4Rα是两个关键细胞因子IL-4和IL-13受体的共同亚基，抑制其活性能同时阻断两条重要的通路，并抑制下游参与炎症反应的粒细胞、肥大细胞的活性，可用于Th2通路诱导的自免疾病治疗。智慧芽统计到12款IL-4Rα双抗在研产品，靶点“搭子”有：IL-5、IL-31、IL-22、IL-25、IL-33、TSLP等。

TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）属于上皮源性细胞因子，主要有呼吸道、皮肤和肠道等部位的上皮细胞产生，在多种炎症性疾病中发挥作用。TSLP双抗适应症可包括呼吸类疾病，还可横跨2型炎症/非2型炎症。TSLP双抗在研产品同样有12款，“搭子”有：IL-13、IL-11、IL-4Rα等。

值得一提的是辉瑞已经布局多特异性抗体，分别是同时靶向IL-4、IL-13和IL-33的PF-07264660，以及靶向IL-4、IL-13和TSLP的PF-07275315。两款三特异性抗体均针对特应性皮炎，已进展到临床Ⅱ期。

CD3双抗无疑是自免领域各大制药巨头必争的“桥头堡”。

自免疾病的核心病理机制之一为异常活化的B细胞介导的免疫反应，因此TCE疗法深度耗竭B细胞，有望为多种自免疾病带来新的治疗策略。研发管线主要集中在CD3/CD19、CD3/CD20和CD3/BCMA等。

部分CD3双抗在自免疾病的研究进展（数据源自智慧芽，图片由义翘神州制作）

03展望未来

据不完全统计，双抗自免领域有62个靶点组合，其中超过60%的处于临床前阶段，说明该领域正在快速发展。总的来说，自身免疫领域发展迅速，新靶点不断涌现，制药巨头正通过布局双抗产品线以实现产品组合的拓展和疗法迭代。尤其是针对已验证的CD3、TSLP、白介素等靶点的双抗产品，已成为众多MNC新药研发的核心焦点。

义翘神州自免疾病研究解决方案

义翘神州提供全面的自身免疫性疾病研究解决方案，涵盖近50种自免疾病。我们的产品包括自免疾病的靶点试剂，如靶点蛋白、细胞因子和激酶，同时还提供用于生物标志物研究的试剂。通过为生物标志物分析和药物研发提供高质量的工具，义翘神州在推动自身免疫性疾病的早期检测和靶向治疗开发中发挥着重要作用。

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本文不属于治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

【参考文献】

1. Chasov, V. et al. Immunotherapy Strategy for Systemic Autoimmune Diseases: Betting on CAR-T Cells and Antibodies. Antibodies 2024. https://doi.org/10.3390/antib13010010

2. Scott M. Wemlinger and John C. Cambier. Therapeutic tactics for targeting B lymphocytes in autoimmunity and cancer. Eur. J. Immunol. 2024. DOI: 10.1002/eji.202249947

3. Hongpeng Huang, Xuetao Wei. Therapeutic potential of CD20/CD3 bispecific antibodies in the treatment of autoimmune diseases. https://orcid.org/0009-0005-2351-7138