不溶性微粒应用专题 |不溶性微粒微量解决方案

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摘要：美国药典与中国药典中针对注射液的不溶性微粒检测提出不同的检测方法和判定标准，因此在样品检测，尤其微量进样时，检测结果的准确性对仪器的检测能力有着一定要求。本文选取美国PSS粒度仪的A2000 SIS不溶性微粒分析仪为例，分析其检测原理及仪器性能，并用15um的标准粒子进行仪器验证。最后，本文得出结论:A2000SIS不溶性微粒分析仪适用于普通注射剂蛋白质注射剂等小容量样品的不溶性微粒大小以及数量检测。

关键词：注射液不溶性微粒检测；不溶性微粒分析仪；蛋自注射液；微量进样；单颗粒光学传感技术；USP<787>

不溶性微粒是指粒径<50um的，不溶于水或有机溶剂的，肉眼不可见的颗粒物。针对注射液的不溶性微粒检测，根据样品量的多少，有大小容量之分，故而检测方法和判定标准都不一样，特别是蛋自质注射液，其易发生团聚，且价格昂贵，单支装样量往往小于1mL，根据美国药典USP<787>的建议，单针进样量仅0.2-5.0mL，中国药典0903章节则是允许以不抽到气泡为准。面对新的形势，确保微量进样检测结果的准确性，这就对仪器的检测能力有一定的要求。下面本文选取美国PSS粒度仪的A2000 SIS不溶性微粒分析仪为例，分别介绍仪器检测原理及仪器性能。

图1 原理图

美国PSS，AccuSizer系列

粒子通过光感区域时阻碍了一部分入射光，引起到达检测器的入射光强度瞬间降低，强度信号的衰减幅度理论上与粒子横截面(假设横截面积小于光感区的宽度)，即粒子直径的平方成比例。用标准粒子建立粒径与强度信号大小的校正曲线。仪器测得样品中颗粒通过光感区产生的信号，根据校正曲线计算出颗粒粒径。

进样量、浓度、流速

注射剂、蛋白注射剂、小容量样品

除普通注射剂的检测外，搭配微量进样系统，可检测蛋白质注射剂等小容量样品的不溶性微粒大小以及数量。

具体要求可参照CP0903或USP1788

图2 仪器外观

图3 全自动进样器

仪器分进样器、传感器和数据处理器三部分。专利的SPOS传感技术，在纯光阻传感器的基础上，开创性的增加了光散射检测器，可将检测下限从1.5um扩展至0.5um，支持纯光阻及光阻结合光散两种检测模式，在开启光阻检测器的模式下，检测下限为1.5um。开启sum模式时，检测下限为0.5um为蛋白注射剂的团聚分析带来了更多的可能。仪器进样管路采用的PFA材质，具有洁净度高、耐腐蚀性等优点。在应对大量测试需求时，可选配自动进样器系统，大大节省操作时间和人工成本。

图4 小容量报告

上图为不溶性微粒的USP小容量报告。仪器搭配微量进样系统，最小进样量可达50uL，医药法规版本根据法规进样量最小可达160mL。拥有512个数据通道，具有超高分辨率，可展现更真实的不溶性微粒的分布情况。搭载的AccuSizer软件，支持全通道和32个自定义通道报告，软件符合21CFR Part11的要求，具有数据自动备份，审计追踪，权限分级，电子签名，以及可连接Lims系统等多项功能。

为了验证仪器，下表是以15um的USP Particle CoumntRS标准粒子(颗粒浓度:3118-4218 #/mL)，搭配微量进样系统，进样量从650mL到50mL，分别测三次算出其平均颗粒浓度，并计算相对标准偏差RSD值。从结果可知，仪器最小进样量可达50L，RSD仍保持在2%左右。

对样品的进样体积和颗粒数量进行线性处理，可知体积和数量成很好的线性关系。

A2000 SIS独特的SPOS专利传感技术，可将检测下限扩展至0.5um，具有512个数据通道，具有超高的分辨率。搭载的AccuSizer软件符合21CFRPart11的要求，支持数据自动备份和审计追踪。仪器除普通注射剂的检测外，搭配微量进样系统，可检测蛋自质注射剂等小容量样品的不溶性微粒大小以及数量。

参考文献

[1] The United States Pharmacopieial Convention.TheUnited States Pharmacopeia[S].40th Edition : PhysicalTests/<787> Subvisible Particulate Matter:663-665

[2]ChP(2020)VolIV(中国药典2020版.四部)

[3].2020 0903 不溶性微粒检查法: 125-126

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4. 《USP 787治疗性蛋白注射剂中亚可见颗粒物测定》法规解读

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